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MNK抑制剂有望成为新疗法

时间:2021年04月03日 来源: 作者:医药观澜 标签:自闭症科学进展; 浏览次数:24045次
【摘要】 在该研究中,研究人员发现,与野生型小鼠相比,基因敲除自闭症风险因子Nlgn3的小鼠VTA-DA神经元基线放电频率降低,而浸润1μM催产素可显著提高野生型小鼠细胞的放电频率。MNK抑制剂有望成为新疗法基于上述研究,研究人员提出猜想:能否通过恢复Nlgn3基因敲除小鼠的翻译过程来恢复催产素神经元的反应呢?
【关键词】 孤独症,自闭症,社会交流,社会交流障碍,ABA,婴儿自闭症,孤独症患者,自闭症谱系,自闭症谱系障碍

文章来源:【公众号】医药观澜 ;ID号:yiyaoguanlan

▎药明康德内容团队报道

自闭症,是一组广泛的生长发育障碍,主要表现为社会交流障碍,及局限、重复的兴趣与行为。研究发现,超过100个基因突变都是自闭症高风险因子,而每种突变又只占病例的一小部分。这种遗传异质性使得开发自闭症疗法变得复杂和充满挑战。近日,一项发表在Nature上的研究,揭示了遗传改变与自闭症相关的社会障碍之间的新型关联,这一研究结果有望为自闭症群体带来创新的治疗方法。

Nlgn3基因敲除与催产素反应

这项研究的独特性在于,它将自闭症的遗传危险因素与mRNA翻译、催产素信号传导和社交行为反应的调节联系在一起。催产素是一种短肽类激素,被认为与依恋、信任、减压、抗焦虑、抚育后代等多种社会行为密切相关。

在野生型小鼠中,腹侧被盖区的多巴胺能神经元(VTA-DA神经元)参与了社交新奇反应(socialnoveltyresponses)。以往研究表明,该反应源自下丘脑核的轴突催产素会增加投射到伏隔核中的VTA-DA神经元的放电。那么,基因改变是否会影响该神经元对催产素的反应?

在该研究中,研究人员发现,与野生型小鼠相比,基因敲除自闭症风险因子Nlgn3的小鼠VTA-DA神经元基线放电频率降低,而浸润1μM催产素可显著提高野生型小鼠细胞的放电频率。这意味着,VTA中的催产素反应需要Nlgn3。

为了鉴定来自Nlgn3基因敲除小鼠和来自野生型小鼠的VTA-DA神经元之间的分子差异,作者使用蛋白质组学分析了两组小鼠的VTA组织。结果发现,mRNA翻译中涉及的蛋白质表达在基因敲除小鼠中发生了改变。

这进一步表明,Nlgn3的缺失可以破坏小鼠mRNA翻译稳态,从而导致神经元的可塑性和神经发育状况受损。

MNK抑制剂有望成为新疗法

基于上述研究,研究人员提出猜想:能否通过恢复Nlgn3基因敲除小鼠的翻译过程来恢复催产素神经元的反应呢?

为此,他们重点研究了一种新型MNK抑制剂ETC-168对基因敲除小鼠的影响。MNKs(MAP激酶相互作用激酶)是mRNA翻译过程的关键调节因子。候选药ETC-168可穿透大脑,减少野生型小鼠VTA中MNK靶向翻译起始因子的磷酸化。

结果研究人员观察到,用ETC-168治疗可以让小鼠催产素诱导的VTA-DA神经元放电频率增加,同时恢复其社交新奇反应能力。这意味着,在Nlgn3基因敲除小鼠中,抑制MNK可以修饰mRNA翻译从而改善催产素信号传导和社会新奇反应。

这篇发表在Nature上的研究表明,在小鼠中,自闭症风险基因Nlgn3的丢失削弱了催产素的信号传导并改变了社会行为。而通过选择性地恢复多巴胺能神经元中的Nlgn3表达,可以让基因敲除的小鼠恢复社交能力。

触摸带来治愈力量

无独有偶,近期发表在《自然》子刊NatureNeuroscience上的研究发现,在友好的社交过程中,触摸会和大脑分泌的一种物质形成奇妙的关系。这些发现也可以为自闭症、创伤后应激综合征等疾病的患者带来新的治疗方案。

在这项新研究中,科学家们采用多种先进的神经生物学手段,记录了大鼠在自由社交时脑中催产素能神经元的活动。结果发现:肢体接触可以在短短几秒钟之内,就让催产素能神经元明显兴奋起来;而抑制这撮神经元后,动物们表现得“社恐”起来,主动拒绝肢体接触。

根据研究人员总结,这些实验首次揭示了大脑的催产素系统与社交互动中的肢体接触之间有一个正反馈机制,并且从神经环路中找到了一群可以调控社交行为的神经元,也许将来可以以此为靶点,开发特异而高效的药物促进大脑释放催产素。

临床在研产品

在美国,FDA曾批准利培酮(risperidone)和阿立哌唑(aripiprazole)两款产品用于治疗自闭症。两者均为多巴胺/5-羟色胺受体拮抗剂,能够改善易怒和刻板动作的症状,而对于社交能力缺陷则无能为力。

值得一提的是,目前已有数种有望改善社交能力缺陷的药物设计思路已在研究当中,如催产素、代谢性谷氨酸受体(mGluR)正向别构调节剂、D-环丝氨酸、苯并二氮卓、mGluR负向别构调节剂、NMDAR拮抗剂等。

在中国,有关自闭症的药物开发较少。根据药物临床试验登记与信息公示平台,目前仅有一款产品登记开展针对自闭症的临床研究。这是一款来自四川大冢制药的5-羟色胺受体拮抗剂阿立哌唑。此前,该产品已在中国被批准用于治疗精神分裂症。目前,该产品正在开展一项多中心随机双盲的3期临床试验,旨在评估阿立哌唑口服溶液治疗儿童和青少年孤独症患者的疗效和安全性。

今年5月,来自OvidTherapeutics的新型δ选择性GABA受体激动剂OV101(gaboxadol),在治疗脆性X综合征(一种常见自闭症)男性患者的2期临床试验ROCKET中获得积极结果。它是一款靶向持续性抑制(tonicinhibition)功能受损的药物,可以选择性激活突触外GABA受体的δ亚基,从而通过调节持续性抑制影响神经元活性。持续性抑制是大脑中一种重要生理过程,它的异常可导致多种神经发育疾病。此前,FDA已授予OV101孤儿药资格和快速通道资格。

另一款同样针对脆性X综合征患者的在研产品ZYN002,曾在一项名为FAB-C的2期临床试验中获得积极顶线结果。这是来自ZynerbaPharmaceuticals的一种大麻二酚(CBD)凝胶,此前曾获FDA授予的孤儿药物资格。目前,该产品正在进行一项开放标签的2/3期扩展试验,以评估ZYN002用于具有脆性X综合征的儿童和青少年的长期安全性和耐受性。

结语

据世界卫生组织(WHO)估计,全球每160个人中就有1名自闭症谱系障碍(ASD)患者,庞大的群体急需新疗法来改善病情。多年来,科学家们一直致力于寻找自闭症的发病机制和可能的药物开发方向。从最早的“童年或早发性精神分裂症”,到1980年的“婴儿自闭症”,再到“自闭症”,或广义的“自闭症谱系障碍”,疾病命名的变化可以看到人们对自闭症的认识正在逐步提高。

在药物开发方面,也有不少研究人员和生物公司前赴后继投身这一领域。目前,已有不少产品正在进行临床试验。就在本月初,诺华(Novartis)公司与SangamoTherapeutics达成一项全球合作,开发和商业化基因调控疗法,以治疗自闭症谱系障碍及其他多种神经发育障碍。

我们期待科研方面的前期努力可以在临床上转化为治疗产品,最终为自闭症群体带来创新疗法。

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注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

参考资料:

[1]Targetingtranslation.RetrievedAug18,2020,fromhttps://www.nature.com/articles/d41573-020-00147-4

[2]Hörnberg,H.etal.Rescueofoxytocinresponseandsocialbehaviourinamousemodelofautism.Nature584,252–256(2020)

[3]YanTangetal.,(2020)Socialtouchpromotesinterfemalecommunicationviaactivationofparvocellularoxytocinneurons.NatureNeuroscience.Doi:https://doi.org/10.1038/s41593-020-0674-y

[4]OvidTherapeuticsAnnouncesPositiveToplineResultsfromthePhase2ROCKETTrialofOV101fortheTreatmentofFragileXSyndrome.Retrieved2020-05-08,fromhttps://www.globenewswire.com/news-release/2020/05/07/2029346/0/en/Ovid-Therapeutics-Announces-Positive-Topline-Results-from-the-Phase-2-ROCKET-Trial-of-OV101-for-the-Treatment-of-Fragile-X-Syndrome.html


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