孤独症谱系障碍存在吗？

“迄今为止，基于病例对照范式(case–control paradigm)的孤独症谱系障碍的基础和临床医学研究，并没有找到一个甚至几个指向确定的突变基因，也没有找到任何一款具有稳定性和敏感性的指向确定的脑连通模式生物标记 [有的甚至与TD无差别] ，那么就是说从设计蓝图 [基因]到成品 [大脑结构] ，我们并不清楚孤独症谱系障碍是一个什么东西。
 
我们只能依赖于观察到的孩子行为来判断是或否，但是：

1、可观察到的孩子的非典型性行为或/和挑战性行为与其它的精神或神经发育状况互为重叠，不具有阈值性。而且，

2、每一个孩子在感知觉、运动控制、注意力、共同注意、学习与记忆、言语与语言、自传体记忆、工作记忆、执行功能、自我觉知、他人觉知、社会觉知、认知灵活性、适应性行为、情绪、睡眠、共患病(comorbidity)等各个方面都表现为个体间的差别巨大。
 
那么就每一个独立的被标签为孤独症谱系障碍孩子而言，这个标签是存在的吗？还是一种错觉？如果是错觉，那么又会导致什么样的后果？”___RAY

人类认识世界的方式：与现实世界的互动体验  —>表征  —>表象  —>意象图式—> 范畴化  —> 概念化  —> 意义  —> 语言，而语言用于思维与传播意识。
 
标签(名词)是表达概念的一种最抽象的方式，它是由复杂知识内容构建而成，是我们对自己的认识进行范畴化的结果。而概念具有三个特征：体验性、可变性、可整合性。
 
孤独症谱系障碍标签的真实性的错觉是人类对事物的认识方式与事物本身的真相之间的矛盾的结果。
 
自Leo Kanner和Hans Asperger首次提出“autistic（孤独症）”之后，孤独症标签的内涵及外延都在不断的变化，人类逐渐把孤独症与精神分裂症（《孤独症 vs. 儿童精神分裂症》）、智力障碍（《只有30%孤独症儿童伴有智力障碍，需要反思为什么大龄孤独症的结局和就业率如此的糟糕？》）区分开来。
 
基于种种考虑，DSM-5给了一个孤独症谱系障碍（ASD）的标签，同时也将孤独症的异质性（heterogeneity）真正带入人们的视野，在此标签下的每一个孩子的是完全不同的。拥抱异质性，对于家长和专业人士是当下最务实的态度！

似乎全人类都在对抗孤独症这一顽症。
 
分子遗传学研究想锁定一个或者几个关键的突变基因，神经生物学研究想发现单一的或多重的致病神经模型，早期筛查技术想寻找具有临床诊断及鉴别的特异性和敏感性的生物标记物，行为学研究想创设“金标准”的评估量表，药物学研究想开发一款可以针对核心问题或者行为问题的药物，心理学研究想开发一款“一刀切”的干预方法，还有各色各样的边缘疗法也在吸引着家长尝试一下的决心。
 
儿童发育专家、行为分析治疗师、言语-语言治疗师、OT治疗师、认知行为治疗师、心理治疗师、精神分析治疗师忙碌于为了孤独症孩子的每一天。
 
家长的要求很简单：孩子独立自主地生存！
 
期盼某款可以治愈孤独症的神药的降临是我们的天性，但就目前的科技水平而言，最有可能让家长实现这一简单要求的还只有是心理干预。因为无论是何种的疗法，比如药物、干细胞、肠道微生物、经颅磁刺激、深度脑刺激（DBS）等疗法，都是基于某种孤独症发病机制的假说来开发靶点的。假说是不是真相，得基于人类对大脑的理解，而在这一点上，我们还是很无知的。
 
基于我们对大脑的无知，或者不清楚其工作机制，我们就不可能很轻易地鉴别出哪些是有效的，而哪些是劳民伤财、误人子弟的。因为，正像科学哲学家卡尔·波普尔所指出的，如果一个方案或假设不能够以一种潜在被证伪的方式加以验证，那么这一方案就能够提供任何观点而不会面临遭遇矛盾的可能性。如此一来，一种方案就可以提供任何观点而不会被否证。
 
就目前的网络信息时代，要获取相关的孤独症干预知识是一件很容易的事，再加上有如此之多的干预机构和专家，但是我们看到的是：同一标签下的孤独症孩子的结局存在巨大的差距！
 
我认为这是标签带来了同质化的错觉所造成的，因为没有真正地理解和区分每一个孤独症孩子的差异（异质性），必定不会或者没有能力去评判当下在用的干预技术或方法是不是合适你的孩子，或者是不是最优的技术或方法，因为并不存在一刀切（one-size-fits all）的技术和方法。
 
孤独症异质性的产生，是多种复杂因素交织而成的。孤独症谱系障碍的标签会给人们造成同质化的错觉，理解了孤独症的异质性就理解了现实世界里的每一个孤独症孩子是完全不一样的，也就理解了为什么有的孩子结局很好而有的结局却极差。
 
我从3个方面来阐述我对孤独症异质性的真相的理解：（1）疾病分类的模糊界线；（2）孤独症大脑发育及软/硬结构的复杂性；（3）大脑的发育与成熟。
 
疾病分类的模糊界线

神经发育障碍类疾病的生物基质和行为表现的重叠性，在缺乏可靠又敏感的生物标志物（Biomarker）情况下，仅靠行为观察来区分孤独症与其它的神经发育障碍或者神经发育迟缓将会是一件很困难事，尤其是在幼童期。因为基因往往是多效的，这意味着它们在体内会产生多种影响，研究发现：约几百多个基因变异会影响到我们的神经发育或精神健康状况，而许多不同的精神疾病具有共同的遗传结构。
 
就孤独症本身而言，由于其复杂的基因突变模式及个人成长环境，造成了对每一个孩子的影响都是不同的。目前发现涉及孤独症的基因突变的数量约一百多个，其中有三种类型：罕见的自发性(de novo)突变，罕见的遗传性突变和常见突变。在每一个具体的个体身上，涉及的突变基因数量与类型的组合将是千差万别的，而且即使同样的数量与组合的变异也可能导致两个人的不同特征。自发性突变和遗传性突变也可能相互作用。常见突变可能决定了一个自发性变异或是遗传性突变是否会导致孤独症。这就是没有发现一个甚至几个指向确定的突变基因的深层原因。
 
就大脑而言，有许多可能的神经网络通向相同的认知特征或障碍，被称为等定性(equifinality)。相反，相同的局部神经缺陷可能导致个体间的多种不同认知症状，被称为多定性(multifinality)。发展中的神经系统的复杂性使得它很可能存在某种程度的补偿；同样的神经缺陷对不同的孩子有不同的功能后果。
 
上述的复杂情况，一直在影响着孤独症的诊断分类及标准。在2013年DSM-5分布之前，临床实践中发现，在某处给的孤独症标签，到了下一处可能就会给阿斯伯格症或PDD-NOS标签，在这些分类上，更多的是基于临床医生的主管判断。至于有些高功能的孤独症孩子的适应性行为能力甚至比典型孤独症孩子还要差。这些问题催生了孤独症诊断标签及标准的改革。
 
2013年版的DSM-5也开启的疾病分类理念的变革：由类别式定性的差异（Categorical,Qualitative Differences）转向了维度式的数量的差异(Dimensional, Quantitative Difference)，呈现一个从正常到受损的持续分布的曲线，以某一个点作为诊断的分界线。
 
在2013年版的DSM-5版中，给了一个新名词：孤独症谱系障碍。把2000版的DSM-IV-TR中PDD伞下的5个亚型的其中4个：孤独症（Autism Disorder）、阿斯伯格症（Asperger's Disorder)、未分类广泛性发育障碍（PDD-NOS)和儿童瓦解性障碍（CDD，Heller综合征）合并统一称为孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）。Rett综合征(Rett's Disorder) 由于找到了生物学标记: X性染色体长臂顶端的Xq28区域的MECP2基因突变，被移出孤独症谱系。
 
但是给了一个伞形的标签反而增加了孤独症的异质性。

异质性是指多样性或可变性；它描述了以某种方式相连的不同部分。我们认为孤独症是一种失调，它会导致认知、情感、行为和社会功能模式的缺陷，这些缺陷在不同的儿童子群体中表现是不同的。
 
首先，孤独症可能与多种功能特质有关;换句话说，有些孤独症儿童会说话，有些不会说话，有些智商高，有些智商低。
 
第二，孤独症可以被定义为不同领域的症状构型，表现出不同的严重程度; 换句话说，一些孤独症儿童有严重的社交缺陷，轻微的专注兴趣和重复行为，而其他儿童则表现出相反的情况。一些儿童存在“共患病”或“相关”症状(焦虑和注意力缺陷等)，而其他儿童主要表现为核心的孤独症症状。
 
第三，与之前的理论相反，最近的研究结果表明，孤独症是一种由多种原因造成的疾病; 换句话说，最新的遗传学发现确认了在同一和不同位点的多种基因变异与孤独症有关，最近对双胞胎的研究表明，除了基因之外，环境因素在这种紊乱的因果机制中也扮演着重要的角色。
 
第四，孤独症可能是一个典型的异质紊乱的例子，不同的部分以某种方式联系在一起; 换句话说，尽管有上述的差异(功能性质、症状类型和严重程度，以及因果因素等)，孤独症仍然被看作是一个整体，所有受影响的个体都属于一个病理谱系——孤独症谱系障碍。
 
经过几十年的研究，我们发现自己进入了一个大规模、昂贵的研究时代，涉及多种方法和技术(表型、认知/实验、遗传学、表观遗传学、基因组学、神经成像、药物遗传学和随机对照试验等); 这些研究的目的不仅是为了描述孤独症患者的临床表现，而且是为了了解孤独症患者的病因、表现、发展和治疗反应的潜在机制。
 
尽管已经取得了显著的进展，但对来自多方法、多设计的孤独症研究数据的整合和解释已被证明是一个重大挑战，这些雄心勃勃的研究未能发现强大的和/或可复制的效应。对这一现象的一些常见解释与方法问题有关(小样本量、评估和测量等)，由于紊乱的异质性，它变得更加复杂。我们认为在我们前进的过程中需要一个新的研究范式: 与其进行比较“孤独症病例”和“正常发育的个体”的研究，我们必须更专注于理解孤独症谱系内个体和亚群体差异的意义。

涵盖发展史、智力、合并症和严重程度等异质性的单一分类诊断，对于孤独症谱系障碍的认识、干预和治疗以及教育服务的规划并不会有任何的贡献，反而徒增了无数的沉没成本。
 
DSM-5标准导致了孤独症的异质性

将非典型的社交和重复行为的分类标准与四个“开放”的说明符(智力水平、语言水平、严重程度和共患病程度)相结合，以及所有可能的组合，可以导致大量的ASD表现。
 
目前ASD的明确诊断是通过对7个症状的通过/不通过评分来获得的（即，三个社交的，四个重复的)，大多数是定量的(例如，较少的社会取向的行为)，而不是定性的(可以被公认的)。这些标志由于其数量/维度的性质（我们如何定义“缺乏社会化的阈值？”）和开放字符（从...到...）而天生的不精确，导致了各种非特定于孤独症表型的捆绑。
 
孤独症谱系障碍的四个临床说明符最初被设计用来解释不可避免的孤独症表现的异质性，例如，非语言个体和超语言个体之间，同时保留在这个类别。这些指标现在加剧了这一范围内个体的异质性，把孤独症的诊断分类模糊到“智力障碍”和“神经发育障碍”。四个临床说明符的共同特征是它们的维度、定量和临床的非特异属性。此外，如何根据每一个说明符的表达来修改这七个标准的定性属性也没有限制，这就错过了增加特异性的重要机会。
 
概念歧义导致了孤独症的异质性

不精确的两个概念来源可能进一步导致当前孤独症谱系的异质性: 认为孤独症的临床阈值必然是任意的，并接受任何确定的神经或精神疾病为共患病，同时缺乏排除标准或推荐的鉴别诊断。
 
ASD频谱中异质性的另一个主要来源是降低了包括与典型个体差异不大的个体所需的临床意义的阈值。临床阈值必然是任意的孤独症研究共识和/或在临床医生中达不到可靠性，常常证明这种灵活性的增加是合理的。
 
孤独症特征的概念和通过如孤独症筛查问卷和社会反应量表等工具的“孤独症特征持续分布于一般人群中”的示范，导致了将孤独症特征与非医学条件(如男性特征)、单独诊断(如厌食症)、或暴露于大量假想病因因素(如剖宫产)人群联系起来的多项研究的开花结果。在过去的十年中，这类研究的数量增加了两倍于对孤独症的实证研究的总数。大量精神或神经疾病中报告孤独症特征的研究默认地认为它们就是孤独症的特征，而不是与特定的非孤独症条件相关的社交特征。这些“自闭特征”本身就是孤独症的吗? 如果它们是从它们结合其它特征构成的模式中提取出来的，则答案为“否”。不是所有有条纹的动物都是老虎，也不是所有的条纹都是老虎的条纹。
 
所以能否给一个精准的孤独症标签的困难是由疾病本身的复杂性和医学科技水平发展的瓶颈交织而成的。
 
孤独症的异质性除了由基因效力、疾病分类的要求但又缺乏生物标志物因素造成外，人脑的发育及其软/硬结构复杂性也是一个极其关键的因素。

孤独症大脑发育及软/硬结构的复杂性

大脑发育并不是完全由基因控制的，环境的刺激也是一个至关重要的因素。
 
大脑发育的第一个关键事件是神经管的形成。大约在怀孕两周后，外胚层的神经板(胚胎中的一层特殊细胞)开始向内卷曲形成中空的柱状结构，最终形成管状结构-神经管。神经管逐渐关闭，因为板的边缘融合在一起；这个过程通常在怀孕后四周完成。神经管继续变化，最终成为大脑和脊髓。
 
那些始于胚胎早期的大脑非典型发育，会广泛影响到孤独症孩子的认知能力和对世界的认识，而这些影响又是极度的异质性的个体化的。（详见最后段落：大脑的发育与成熟）
 
因为，最初的病变会触发全局神经元工作空间中不可预测的结构和功能级联式失衡的“蝴蝶效应”：一个或多个反馈回路的微小变化，影响了婴儿和儿童的社交和非社交环境体验，动态交互，从而放大反馈回路并长期影响行为，认知和社交交流。
 
人类大脑发育研究揭示：后期发育的结构与早先结构的联结是基于早先结构的激活程度，而不是完全由基因按时间序表控制的直接叠加。这就意味着，如果大脑早先结构和神经活动的异常，就会严重影响到后期结构的与之联结。就会出现一个现象，基于大脑早先结构的偏差，后期大脑结构会出现叠加效益，即与正常基线的偏差值会加大。偏差值会因人而异，而偏差值又与症状严重度成正相关性。
 
总之，大脑的非典型发育完全是个性化的，在貌似形状差不多的颅骨下，其实内面的大脑的硬结构（神经回路、神经网络）和软物质（Glu、GABA、DA、NE、5-HT、Ach）是千差万别的。
 
无论对孤独症大脑的解剖学还是成像学研究，都发现了脑结构、区域连接与神经网络功能连通性的异常，其中功能连通性除了结构的非典型外，还存在激活和同步时间的非典型且异质性。
 
即使在当今大数据和深度神经网络学习的时代背景下，脑成像技术（CT, structural MRI,functional MRI, DTI , PET, EEG, ERP, MEG）至今也没有帮助我们找到孤独症的生物标记物，试图寻找孤独症亚群体的生物标记物也没有成功。我们看到的是千差万别甚至是互为矛盾的结论，一些研究发现孤独症和TD对照组的大脑完全没有区别。随着研究规模越来越大、越来越复杂，不同的发现也越来越多，这一现象也反证了孤独症谱系障碍的异质性。
 
没有找到任何一款具有稳定性和敏感性的指向确定的脑连通模式生物标记，可能有以下的原因：
1、神经网络的等定性(equifinality)与多定性(multifinality)。
2、神经网络激活和同步时间的非典型且异质性（《孤独症者的现实世界和神经元世界的异质性时间》）。
3、每个孤独症患者都各不相同，都有自己独特的行为、经历和基因，所以难怪个体间的连接模式也不尽相同。
4、年龄、性别的差异
5、个体的精神药物的使用状况。
6、头部运动和其他运动，如呼吸。
7、与其它疾病的连接模式重叠，比如ADHD、智力障碍、抑郁症、精神分裂症。

大脑的发育与成熟

人类是早产儿

人类是早产儿（大脑并没有在母体内完全发育），但是人类的大脑发育时间延迟有了一个重要的优势，它使得大脑的发育完善持续到出生后，从而保证它与环境的相互作用能对神经回路的形成和调节做出贡献，产生更能适应环境的大脑。早期大脑发育是人类适应性和弹性的基础，但这些品质也是有代价的，就是好的坏的都会影响大脑的发育。
 
从出生到5岁，孩子的大脑发育比任何时候都要快。早期大脑发育对孩子在学校和生活中学习和成功的能力有持久的影响。孩子在生命最初几年的经历——积极的或消极的——有助于塑造他们大脑发育的方式。1-3岁是最重要的阶段。
 
大脑形态发展：出生时，普通婴儿的大脑大约是成人大脑的四分之一（350g）。令人难以置信的是，第一年它的大小增加了一倍。到3岁时，该比例将继续增长至约80％的成年人，到5岁时，其比例将接近90％（几乎完全成年）。脑容量增加一般认为与神经元数量无关。与神经纤维增长、髓鞘化、突触增长有关。
 
神经元发展：在大脑发育的整个过程，神经元经历了生成(神经元和胶质细胞)、增值、迁移、分化、细胞成熟（树突、轴突的生长）、突触形成与修剪、髓鞘化过程。人脑神经元的生成(神经元和胶质细胞)、增值和迁移基本上都发生在出生前，出生时人类已拥有相当充足的神经元。虽然出生后海马和其它脑区可能有神经元的增加，但是大约在妊娠的第7个月人脑就已经有了绝大部分神经元。出生后，新的神经元很少出现，但树突、轴突、纤维束、突触的数量却在急剧增长，伴随的是在神经纤维增长和髓鞘化。
 
■ 突触的增长与修剪：在每秒钟至少有一百万个新的神经连接(突触)形成，比生命中的任何时候都要多。突触生成始于从受孕算起的第27周，但直到出生后的15个月才达到顶峰。
 
■ 髓鞘化指的是包围神经纤维的脂肪鞘的增加，这个过程提高信息传递的效率和速度。感觉皮层区的髓鞘化早于运动皮层区的，联合皮层的髓鞘化较晚，最晚的是前额叶皮层区，要从16岁才开始，直至40岁甚至更晚。
 
虽然我们的高级认知能力依赖于大脑皮层，但它并不是大脑中与儿童发育相关的唯一部分。边缘系统位于大脑皮层之下的内部，是一些皮下结构的集合，涉及更多的本能行为，如情绪反应、压力反应和寻求奖励的行为。海马体参与记忆形成和空间学习。杏仁核评估威胁并触发身体的应激反应。基底神经节-多巴胺双系统的奖励回路。丘脑接受和传递外界刺激信息、下丘脑接受和传递内部的刺激信息。
 
小脑被认为是控制运动的脑结构，但是它在某些“更高级”的认知功能上也起着重要的作用。
 
新的观点认为出生后新神经元将会继续产生。海马结构的齿状回的干细胞可以产生新的神经元，它们还可以迁移到已在发生作用的相似神经元所在的海马区。重要的是，这些新神经元可以沿这一海马区域神经元所应有的路径形成树突和发出轴突，并显示出正常的突触活动。这些发现很有意思，因为新神经元的数目与学习和经验的丰富程度（物理环境中更多的社会接触与挑战）成正相关，而与压力（如居住在过于拥挤的环境中）成负相关。并且，新神经元的数目还与依赖海马的记忆有关。
 
妊娠期的大脑发育

大脑的发育开始于怀孕后的最初的2周，大脑的大部分结构特征出现在怀孕后的5周左右；这些结构在胎儿时期(妊娠期的剩余时间)继续生长和发育。
 
大脑发育的第一个关键事件是神经管的形成。大约在怀孕两周后，外胚层的神经板(胚胎中的一层特殊细胞)开始向内卷曲形成中空的柱状结构，最终形成管状结构-神经管。神经管逐渐关闭，因为板的边缘融合在一起；这个过程通常在怀孕后四周完成。神经管继续变化，最终成为大脑和脊髓。出生前，大脑发育过程中神经元以每分钟250000个以上的速度产生。
 
怀孕七周后，第一批神经元和突触开始在脊髓中发育。这些早期的神经连接使胎儿能够做出第一个动作，这可以通过超声波和核磁共振检测到，即使在大多数情况下，母亲不能感觉到它们。这些运动反过来为大脑提供刺激其发展的感官输入。在接下来的几个星期里，会有更多协调的动作出现。
 
在妊娠中期早期，脑回和脑沟开始出现在大脑表面。在这个期结束时，这个过程几乎完成了。大脑皮层的厚度和复杂性都在增加，这个区域的突触形成也刚刚开始。在妊娠中期，髓鞘开始出现在某些神经元的轴突上。这个被称为髓鞘形成的过程会持续整个青春期。髓鞘形成使信息的处理速度更快：要使大脑在没有髓鞘形成的情况下达到同样的效率水平，脊髓的直径必须达到3码。
 
晚期妊娠的前几周是大脑皮层开始承担许多以前由更原始的脑干承担的任务的过渡时期。例如，胎儿呼吸等反射和对外部刺激的反应变得更有规律。大脑皮层也支持大约在这个时候形成的早期学习。
 
出生后的大脑发育

随着大脑皮层视觉区域的增长，婴儿最初的模糊和有限的视力发展为双眼视觉。
 
在大约三个月大的时候，婴儿的识别能力会显著提高;这与海马体的显著增长相吻合，海马体是与识别记忆相关的边缘结构。
 
大脑额叶和颞叶的语言回路在婴儿出生后的第一年得到巩固，受到婴儿听到的语言的强烈影响。在最初的几个月里，在婴儿能够区分母语以外的外语的声音。

早期儿童言语的一个非常有趣的特点是，他们能够产生在其将要学习的母语中不需要使用的语音，这些能力在成年时候失去了。他们也能够区分在母语中没有的语音，这一能力大约10个月大就消失了，开始局限于母语的语音结构。似乎儿童来到这个世界的时候，就具有全套的语言和感知能力，它们如同一块大理石，这块大理石被雕琢成特定语言（母语），而语言中不要的部分则被抛弃了。在第一学年结束时就失去了这种能力:他们在家里听到的语言已经把他们的大脑连接到了母语上。
 
到了出生后的第2年，这一年最显著的变化涉及到大脑的语言区域，这些区域正在形成更多的突触并变得更加相互联系。这些变化与儿童语言能力的突然增加相对应——有时被称为词汇爆炸——通常发生在这一时期。孩子的词汇量在一岁到两岁之间通常会增加四倍。
 
在第二年，髓鞘形成的速度有了很大的提高，这有助于大脑完成更复杂的任务。像自我意识这样的高级认知能力正在发展:婴儿现在更能意识到自己的情绪和意图。当他在镜子里看到自己的倒影时，他现在完全意识到那是他自己的。很快他就会开始使用自己的名字，以及像“我”和“我”这样的人称代词。
 
前额叶皮层的突触密度可能在第三年达到峰值，达到成人水平的200%。该区域还继续同其他地区建立和加强网络。因此，复杂的认知能力得到了提高和巩固。例如，在这个阶段，孩子们能够更好地利用过去来解释现在的事件。他们也有更大的认知灵活性，对因果关系有更好的理解。
 
出生后大脑突触修剪与神经网络塑形

■ 神经元：纤维束增长、突触的“升-降”、髓鞘化。
■ 神经介质的“升-降”。
发育的早期阶段受到遗传因素的强烈影响；例如，基因将新形成的神经元引导到大脑中正确的位置，并在它们如何相互作用中发挥作用。然而，尽管基因排列着大脑的基本线路，但它们并不能完全设计大脑。
 
相反，基因允许大脑根据从环境中接收到的信息对自身进行微调。孩子的感官会向大脑报告她所处的环境和经历，而这种输入会刺激神经活动。例如，说话的声音会刺激与语言相关的大脑区域的活动。如果输入量增加(如果听到更多的声音)，该区域神经元之间的突触就会更频繁地被激活。
 
重复使用加强突触。很少使用的突触仍然很弱，更有可能在修剪过程中被清除。突触的强度有助于支持学习、记忆和其他认知能力的网络的连通性和效率。因此，一个孩子的经历不仅决定了什么信息进入她的大脑，而且也影响了她的大脑如何处理信息。
 
基因为大脑提供了蓝图，但儿童的环境和经历则完成了蓝图的构建。
 
儿童大脑在三岁前产生的多余突触使大脑对外部输入特别敏感。在这一时期，大脑能够更有效地“捕捉”经验，而不是在以后进行突触修剪的时候。大脑塑造自身的能力——称为可塑性——使人类比仅由基因决定我们的神经网络更容易、更快地适应环境。“升-降”的过程非但不浪费，反而是大脑达到最佳发育的有效途径。
 
■ 原始脑图（protomap hypothesis）,皮层的区域分化由固有的分子标记（molecular marker）决定，或者由增值区预先决定。适用大区域。
 
■ 原始皮层（protocortex hypothesis），最初未分化的原始皮层主要通过由丘脑投射而来的输入来刺激分区，这种分区依赖活动。适用小区域、回路。
 
中立观点，虽然少数功能区的分化需要依赖活动的过程，但是大部分区域都是预先决定的。这就意味着，皮层网络对于产生其内部的表征有结构上的限制，但并不存在先天的表征。
 
对人脑皮层的一些区域进行了量化的神经解剖学研究，证明突触密度在增加后便会出现一段时间的消减。突触的消减是神经系统对世界连接进行微调的方式，一般认为会清除神经元之间那些多余的或者不再起作用的连接。像突触迅速增长以及随后密度达到峰值的时间进程一样，各个皮层区域中突触密度降低的时间进程也各不相同，表明了大脑的不同区域在不同时期达到成熟。比如，视觉皮层的突触密度在2~4岁时降至成人水平，而前额叶要在10~20岁才能达到成人水平（髓鞘化在16岁开始，孤独症在早期干预后的第二次机遇-前额叶的成熟。）早期突触的过量增长可能对幼儿大脑的明显可塑性有着重要的作用。PET研究中发现的葡萄糖小号减少，也反映了突触连接的减少。新陈代谢活动减少是神经元、轴突和突触分支减少的结果。专业化的分化导致了同样的活动可能需要较少的“心理努力”。
 
以上讨论的是脑结构方面的脑发育。然而，还有一些“软物质”。软物质指的是神经信号的传递和调节中起作用的化学物质--神经介质。随着年龄的增加而增加的不是神经介质，而是神经介质的受体。这种发育看起来和神经发育的其它方面一样，也遵循“升-降”模式。也参与调节皮层的可塑性。
 
神经元及其树突或轴突像似浸泡在含有各种调节其功能的神经介质的浴池里。这些神经介质是神经元间的信号传递的唯一媒介。大脑皮层中的神经介质分成内源性和外源性：
 
■ 内源性，称之为神经递质：Glu（兴奋性）、GABA（抑制性），Glu是GABA的前体。在成人的大脑中，GABA 是抑制性的，因此会“关闭”神经细胞。然而，在胎儿和出生后早期的发育过程中，GABA 主要是兴奋性的，触发神经细胞的活动，在神经细胞的发育和成熟中起着关键的作用。GABA 开关的改变（从兴奋到抑制；E-I）导致E-I不平衡可能延迟神经回路功能成熟的发展。
 
■ 外源性，称之为神经调质：DA-中脑黑质、NE-脑桥的蓝斑、5-HT-低位脑干的中缝核、Ach-基底前脑的基底核、内侧隔核和对角带核、脑干的脚桥核和背外侧被盖核。
 
从出生开始，儿童通过他们的日常经历发展大脑连接。它们是通过与父母和照顾者的积极互动以及利用自己的感官与世界互动而建立起来的。幼儿的日常经历决定了哪些大脑连接会发展，哪些会持续一生。他们在早年接受的医疗、刺激和相互作用的数量和质量使一切都不同了。
 
很多大脑皮层结构（包括一般性层结构和大规模的区域）的建构并不是需要神经活动的参与。但重要的是，许多精准的功能分区却依赖于活动的过程。
 
基因表达的分级模式可能产生具有各种特性组合的大规模脑区，这种组合很适合于某些计算大规模脑区适用于原始脑图理论的解释。在上述大规模的脑区内，较小范围的功能区将在原始皮层理论的机制下产生。
 
对于海马和皮层下结构，由于新皮层是在出生后发育的，因此它与皮层下结构的相互作用也经历了某些变化。也就是说，虽然有些皮层下结构在生命的早期能够相对地独立于皮层发挥其功能，但是皮层的不断发育需要某些结构和功能的调整。虽然这些皮层下结构与皮层的其它区域在发育的时间进程上相同，但是它们在早期就已经和皮层的其它区域不同了，因此二者不可能具有相同水平的可塑性。
 
脑回的发育（即褶皱）并不意味着结构上的特异性。与扣带回相关的脑回褶皱早在人类妊娠后16~19周就可辨别，而颞叶内部的海马旁回则要到妊娠后的20~23周。与此相比其它著名的脑回则要到24~31周才可辨别。边缘系统的主要神经核部分，如海马，在胎儿期3、4个月左右开始从颞叶分化出来。此后，海马进一步分化，卷起来藏到颞叶里面，周围被齿状回包围。
 
最早期接收到的信息会对人的一生有着具有巨大的影响！

儿童发展专家已经做了几十年的研究，表明儿童早期的环境会影响一生。
 
早期大脑发育是人类适应性和弹性的基础，但这些品质也是有代价的，就是好的坏的都会影响大脑的发育。经历对大脑的发展有很大的潜在影响，孩子们在这段时间特别容易受到持续的负面影响；而另一方面，对于父母、看护人和社区来说，这些早年的经历是一个机会之窗：积极的早期经历对孩子取得成就、成功和幸福的机会有巨大的影响。
 
总的来讲，幼儿时期是儿童大脑发展成为健康、能干、成功的成年人所需要的“连接”的最佳时机。许多重要的、更高层次的能力，如动机、自我调节、解决问题和沟通，所需要的连接都是在早年形成的——或者没有形成。
 
在早年经历过更多积极互动的孩子在学校和生活中会更健康、更成功。不幸的是，事实正好相反。贫困、家庭暴力和缺乏高质量的早期学习体验会对儿童早期大脑发育产生负面影响，进而影响他们的长期成功。
 
由于最近科技的进步，我们对这些影响与早期大脑发育的关系有了更清晰的认识。神经科学家现在可以确定大脑活动的模式，这些模式似乎与某些类型的消极的早期经历有关。
 
但是早期的压力、贫困、忽视和虐待的长期影响早在我们能够用大脑扫描工具“看到”它们之前就已经有了很好的记录，而且几乎没有争议。那么，这就是为什么需要我们通过理解大脑的神经发育来告诉我们儿童早期的经历对他们的健康有多么重要呢?
 
实际上，有很多原因值得我们注意神经科学提供的证据。例如，它可以帮助我们确切地了解经历如何影响儿童。这些知识可以帮助我们努力帮助处于危险中的儿童，并在可能的情况下消除早期逆境的影响。此外，神经科学家可以帮助我们学习那些经历会影响儿童的发展。如果在某些时期可能会经历某些类型的经历，那么理解这些模式将改善我们的干预尝试。
 
在孩子是积极的愉悦的前提下，最大地开发孩子能力，促进神经网络发育！
 
从出生开始，这些大脑联系是通过孩子与父母和成人看护人的日常经历形成的。他们在幼儿时期接受的照顾、刺激和互动的数量和质量决定了哪些大脑神经会连接会发展并持续终生。
 
孩子与成人的关系是影响他们大脑发育的最重要因素。与反应迅速、可靠的成年人建立爱的关系对孩子的健康成长至关重要。这些关系开始于家庭，与父母和家人，但也包括儿童医疗提供者，教师和社区的其他成员。
 
从出生开始，年幼的孩子就会发出邀请，让他们与父母和其他成年看护人互动。婴儿通过咕咕叫、微笑和哭泣来做到这一点。幼儿更直接地表达他们的需求和兴趣。每一个小邀请都是照顾者回应孩子需求的机会。
 
这种“服务和回报”的过程是大脑连接的基础。给予孩子关注、回应和与孩子互动的父母和看护者实际上是在构建孩子的大脑。这就是为什么从孩子出生的那一天起，与他们交谈、唱歌、读书、玩耍是如此重要，给他们机会去探索他们的物质世界，并提供安全、稳定和有益的环境。