孤独症流量门户 自闭症机构入驻

孤独症及治疗的基质:突触修剪

来   源:杭州心驿
关注机构:
联系机构:
摘   要:原创Ray目录▼突破性干预范式:基因、突触、神经网络▼干预就是修剪突触▼神经元与突触▼突触的修剪▼突触的可塑性(生成)▼突触及其类型突破性干预范式:基因、突触、神经网络我们拥有的心智不是靠某一个神经元的独自的活动产生的,而是依赖于成千上万个神经元连接而成的神经网络产生的,就像我们每一个个体都离不开社
关键词:孤独症,孤独症的治疗,孤独症儿童,孤独症干预,孤独症孩子,孤独症患者,孤独症谱系,孤独症诊断,孤独症治疗,结构化,强化物,认知能力,社会交往,提示,孤独症谱系障碍,认知,辅助,退行,肠道微生物

原创 Ray  

 

目录

▼  突破性干预范式:基因、突触、神经网络

▼  干预就是修剪突触

▼  神经元与突触

▼  突触的修剪

▼  突触的可塑性(生成)

▼  突触及其类型


突破性干预范式:基因、突触、神经网络

我们拥有的心智不是靠某一个神经元的独自的活动产生的,而是依赖于成千上万个神经元连接而成的神经网络产生的,就像我们每一个个体都离不开社会[网络]一样。

大脑内1000亿个神经元永不停歇活动,让我们拥有了各色的感受和各样的想法。将神经元连接起来并进行信息交流的结构叫做突触,所以由突触连接而成的神经网络是健康大脑的根本性前提,没有突触就根本不可能有神经网络,没有神经网络的大脑就只是个摆设而已。

突触是一种结构,它允许一个神经元(或神经细胞)将电子或化学信号传递给另一个神经元或目标效应细胞。输入的活动叠加起来,导致了神经元兴奋或抑制,这就是信息在大脑中加工和传递的方式。这种信息在由100~500万亿个突触连接而成的大脑神经网络中加工和传递,其中的5%让我们拥有了有意识的心智,另外的95%永远消失在茫茫的无意识中。

分子水平上的各种干扰可能会破坏突触的形成或者生成错误的突触,从而导致神经精神疾病的关键症状。这些干扰出现在人生的不同阶段,就会出现不同对表型。据估计,超过50%的主要神经精神疾病在儿童和青少年时期表现出前驱症状,此时大多数突触修剪正在发生。这些症状的表现中,只有不到一半能在当时得到诊断,导致在教育、就业和人际关系方面前景不佳。目前,尚无生物标志物来告知具体诊断或指导治疗选择和疗程。

当一个神经细胞与另一个神经细胞交流时,信息从轴突的尖端传递(轴突是细胞主体伸出的细长手臂)。这个轴突末端释放化学信使,称为神经递质(蓝点),进入两个细胞之间的空间,称为突触间隙。接收细胞的树突(一个类似树枝的手臂)上的受体蛋白接收这些神经递质,这些神经递质告诉接收细胞是保持安静还是继续发送信息。这个简化了的描述也显示了在突触中发现的数千种蛋白质中的一小部分,包括帮助神经发送电信号的电压门控离子通道,以及将分子穿梭于细胞内外的蛋白质。

新近的神经科学的共识是:(1)人类大脑的本质:认知任务不是由单独工作的大脑区域完成的,而是由几个离散的大脑区域组成的网络完成的,这些区域由于紧密耦合的活动而被称为“功能连接”。(2)越来越明显的科学证据揭示:想将与神经精神疾病相关的功能失调的认知和心理过程映射到大脑某个区域的最初目标,现在被广泛认为是不可能的。(3)研究范式:也从任务相关激活范式开始向大规模神经网络范式的转变。

连接神经元的突触是神经网络的功能连接的“硬件”基础,突触是很小的但非常复杂的分子机器,由引导,维持和加强连接的蛋白质组成。在过去的20年里,最大的进步之一就是识别出了大量的蛋白质,它们构成了这些连接。生物化学家估计,在每个突触上都有数千种不同的、不同的蛋白质。这些蛋白质惊人的多样性使大脑能够调节突触的强度和稳定性,使我们能够进行复杂的思考和建立记忆。

如果一种基因的突变改变了其中一种蛋白质的功能,就会导致突触紊乱,或突触异常。过去十几年的研究已经收集到证据,表明参与形成和维持中枢神经系统突触的蛋白质的遗传改变可以导致神经发育障碍,如智力障碍、孤独症、精神分裂症、抑郁症。

科学研究已经证明了蛋白质编码基因中的大量罕见的自发性变异,罕见的遗传性变异和常见变异是导致孤独症的生物基质,但是没有一个单独的变异占孤独症诊断总数的1%以上。因此,孤独症遗传学的复杂性和异质性是研究孤独症谱系障碍所共有的潜在神经生物学途径的一个主要挑战,虽然孤独症在行为层面上具有相对的共同特征。 

目前已经有大约100多个基因与孤独症有关,另有1000个基因正在研究中。大约30%的患者是由一个主要的遗传错误导致孤独症的,但70%的患者是由多因素导致的,一些DNA的改变会导致临床症状,所以对遗传数据的解释仍然很复杂和困难,因此使得在基因组基础上对ASD的诊断和治疗非常困难。

尽管候选孤独症谱系障碍相关基因数量众多,但在一些最终的共同效应物或分子途径上似乎确实存在一些趋同,提示与疾病相关的不同遗传变异可能导致类似的功能后果,这可能反映在转录水平、蛋白水平或后期的特定细胞机制的调控上。

对孤独症遗传学的研究从锁定一个或者几个突变基因朝着基因网络或者基因模块进发。与精神疾病相关的基因变异,当他们聚集成“模块”(相关功能的共同表达与交流的基因群)在特定的细胞类型和大脑区域,在特定的似乎与疾病的过程相一致发育时间点,会产生更大的影响。例如,孤独症相关的模块在产前发育的早期就出现了,这可能与症状的早期出现有关,而精神分裂症相关的模块形成的较晚,可能是解释青春期晚期或成年初期症状发作的原因。

今年早先发表在《自然》上一项研究揭示:孤独症与失调的突触共同表达基因模块有关。研究人员从TD和ASD的人身上提取牙髓细胞,并且生成诱导多能干细胞(iPSCs), 然后将这些诱导多能干细胞(iPSCs)重新编程为模拟人类大脑发育的两个阶段的细胞类型:产生神经元的神经祖细胞(NPCs),以及处于妊娠第16周和第20周之间的胎儿阶段的神经元。研究人员随后分析了神经祖细胞和神经元的转录组,他们使用数学模型来确定有孤独症和没有孤独症的组之间哪些基因表达差异,分析凸显了与突触功能和神经递质释放有关的基因群,本质上也是一组调节神经元之间通讯的基因,这些基因影响孤独症大脑的功能。

此次的研究结果为孤独症的发展始于妊娠初期提供了坚实的证据。研究小组说,识别共同表达的突触基因模块的失调可能被认为是迄今为止关于孤独症的最一致的发现之一,这表明它在孤独症疾病病理中起着重要的作用。

孤独症的神经发育障碍涉及从神经祖细胞增殖和神经元分化到神经元迁移、轴突引导、树突生长、突触生成、突触功能和神经网络形成和信息交流等过程,但突触看起来更像是一个集散地!


综上所述,我们很容易想到的是孤独症的治疗的抓手就是对突触的修正。就目前的科技与医学水平而言,心理干预是唯一可能达此目标的候选疗法。

孤独症干预就是为了修剪错误的突触而生成正确的突触,从而塑形正确的神经网络的功能连接,但是目前市面上能够引导出正确的且有效率的突触修剪和生成的干预技术极少。

目前市面流行的孤独症干预技术的结果主要表现为:无效、不确定、局限性有效,其中的局限性有效往往被解释为有效,或者实证性有效。但实际上,实证性有效也是一种纵向角度的解读,是相对于孤独症个体本人而言的行为和认知能力的进步和发展,如果从横向角度去解读,相对于TD人群而言,其孤独症的特质还是很明显的。

这是因为:浮在表面的孤独症诊断标准,比如社交障碍、RRBIs,是颅骨下的大脑的认知和情绪调节过程的功能障碍的映射。

人脑是由相互连接的区域组成的复杂拼凑体,是通过功能性连接的神经网络来完成认知和情绪调节过程的,同时也是大脑多个区域随着时间的推移相互作用的动态变化结果,这种变化的功能连接的神经网络具有时间耦合特性,因此这里有2个针对神经网络的时空性提示:

1.       大脑网络中具有强大功能联系的脑区,会突然间建立起许多与另一个不同网络的联系。

2.       功能连接是动态的,即上一时刻的与下一时刻的有可能是完全不同的。

理解人脑如何产生认知的范式就是干预的新范式,从而带来全新的突破性孤独症干预技术,必将改变目前孤独症干预的困局。


干预就是修剪突触

大脑的神经系统发育的一个重要指标就是突触(树突与轴突的连接结构)的生成。人类大脑中的突触生成从受孕算起的第27周就开始了,直到出生后的15~24个月达到了顶峰,随后开始下降。早期突触生成在更深的皮质分层中尤为明显,之后发生在更表面的分层中。大约在突触生成的同一时期,大脑中神经元的树突分支增加、轴突延长且髓鞘化。

出生时人类已拥有相当充足的神经元,它们通过复杂的组织结构形成了人类正常的神经系统。刚出生的婴儿比年纪大一点的儿童拥有更多的神经元,在出生后的最初的2年里,神经元的数量有所减少,但突触连接的数量却增加了10倍。

新生婴儿的大脑就像一个杂草丛生的花园。数以亿计的神经元通过数量多得难以想象的突触连接在一起,突触的数量远远超过成年后大脑的数量。为了使这些纷乱复杂的但低级及低效的连接发育成一个正常大脑所需的连接(神经网络),对于多余的神经元和突触进行修剪是一个关键而且不可以出错的环节。

早期对神经元的修剪和后来对突触的修剪是一个人类进化出来的大脑自我迭代升降的过程:早期的过渡性的生成保证了有足够的神经元和突触来加工所需的信息,但当一些神经元和突触不再被使用,因此被证明是不必要存在的,它们就应该消失。这个过程受到基因、时间和环境的协同制约。这个过程有点像手机的APP升级更新。我们可以把孤独症简单地理解成大脑系统的升级更新被扰乱了,糟糕的是这种扰乱从胚胎早期就开了。

突触生成之后随之而来的是突触的削减,会持续十多年。这个就是人类大脑在出生后的发育过程中典型的“升--降“模式( rise and fall pattern))。关于人类突触生成与突触削减过程,有力的证据揭示,对于不同皮质区域,这些事件的时间进程是不同的。突触修剪也是大脑成熟另一个指标,人类大脑的不同区域在不同的时期达到成熟,前额叶是最晚的,大约在30岁以后才会全面成熟。 

大脑运行依靠神经元内的电流信号及神经元之间的化学物质,这些化学物质称为神经介质。这些神经介质分成内源的和外源的,内源是指产生于皮层内部的(神经递质),而外源的是指产生于皮层外部的皮下结构的(神经调质)。对于内源的神经递质,又分成兴奋性和抑制性。皮层内的兴奋性神经递质谷氨酸、抑制性神经递质 GABA (r-氨基丁酸),和神经调质乙酰胆碱(源自基底核)、5-羟色氨酸(源自中缝核)、多巴胺(源自黑质)以及去甲状腺素(源自蓝斑),都具有与神经元和突触相同的发育趋势--“升--降“模式。

大脑的突触和神经介质的“升--降”模式,这是一个有选择的修剪过程。各类神经元之间突触的连接在最初是易变化的,处于易变化的突触要么变得更为稳定,要么倒退,依赖于后突触细胞的全部活动,而后突触细胞的活动又依赖于输入。大脑发育过程中突触(联结)的修剪是突触形成中动态过程的一个部分,在新突触产生的同时,原有的突触正在以几乎相同的比率消失。

这种“升--降“模式,使得大脑朝分区着“区域化”方向发展。区域化是神经回路逐渐封闭的过程(信息的隔离),使得某一个特定区域内的加工过程与相邻区域越来越不同,皮层区域的功能越来越特异化。这个过程被认为在神经计算上具有重要的意义,如减少神经系统之间的干扰以及信息的交换。最终大脑各个区域朝着分工化、专业化、模块化的方向发展。但这也不是一层不变的,随着与环境的互动,这也分化也会有所改变以适应环境变化的要求。

证据显示:

▼  大脑系统之间信息的交换随着发展越来越少;

▼  大脑系统之间的干扰随着发展越来越少;

▼  感觉察觉上越来越特异化。

孤独症孩子社会脑与非社会脑界限模糊不清,其社会脑没有从大脑的其他区域中独立分化出来,或者说大脑发育的结构化不够专业化、不够精细。这与出生后早期的大脑神经纤维、树突、轴突、突触、髓鞘化、内源及外源神经递质等“升-降”特征有关。错失了这个大脑的关键塑形期,并且带来了后期交互式特异化的效率低下、甚至失败。在“降”的过程中,孤独症孩子的大脑没有足够的分化、专业化,而表现出趋泛化特质。因为早期大脑的社会加工领域的神经网络是与其它的皮层相互交错的,后期受外界刺激才逐步独立、专业、精细、分化。

孤独症孩子的大脑由于社会脑区分化、专业化不足,表现为趋“自然态”——更关注非生命体、对人类社会的属性不关注、无处理能力等,从而表现为社会脑属性发展不足、缺失。

要确定发展性脑损伤有一个难题,就是很难确定哪个异常是根本的原因,哪个是早期异常发展所造成的后果。一般来说,发展最迟的结构和区域最有可能受到早期异常发展的影响。例如,孤独症的皮层、海马和小脑中的异常,都可能是由早期丘脑缺陷造成的。有证据表明,在某些情景下,新生儿有关世界的特定信息,如对面孔模式的偏爱反应,皮层下结构起着非常重要的作用。所以,孤独症的发生,与早期皮层下结构发育异常也有着紧密的关系。

在出生后的发展中,最晚表现出结构变化的皮层是前额叶,它在最近成为了孤独症和其它神经发育障碍研究的焦点。研究揭示,孤独症的认知模式与前额叶皮层损伤后出现的认知缺失和障碍模式有着高度的一致性。例如,即使高度功能化的孤独症孩子也不能完成许多需要具备执行能力(executive ability)任务,而执行能力被认为是前额叶的标志性能力之一,一旦前额叶受损,将不具备此执行能力。

大脑的结构及功能决定了你的言行。孤独症所表现出来的特征,其实是大脑结构异常及功能缺位的外在体现。就目前的医疗水平,除了干预得到了实证证明其有效性外,诸如基因编辑、生物靶向制剂、干细胞治疗、化合药物、肠道微生物、螯合疗法和食疗都是没有实证的。就干预而言,其预后也是不确定的,取决于干预技术等复杂因素。

早期干预被证实是可以改变孤独症孩子的发展轨迹。干预有效,就会看到孤独症孩子在言行上的变化,其实是大脑结构及功能的完善。所以,干预就是对大脑再次修剪及塑形!这就带出了一个问题,什么样的干预技术才会有此功效? 

市面流行干预就是2点:(1)把大脑看作是一个反射装置,(2)评估表:缺啥补啥。比如,没有口语就教孩子如何说话,没有对视教孩子对视。其实语言是意识的广播系统而已,也不是意识的全部。语言是在具备了一些核心认知及直觉思维后的能力,撇开最基本的核心认知去教语言,就好比教一个坐轮椅的人去跑。 

孤独症者的能力如果仅靠外界刺激,但大脑的结构没有准备好,这些能力不会被自身拥有;即使通过高密度的强化物刺诱导,那也不是真正的能力,这点上我相信每一位家长都有深刻的体会。因为,(1)大脑所表现出来的能力是全脑协同工作的结果,并不是某个功能模块可以独立实现的。(2)大脑成熟的结构匹配了合适的环境,就自然激发出合适的功能。在常态下,TD孩子的父母不需要特别的培训或者刻意去设置,就会带给TD孩子一个合适的自然成长的环境。孤独症孩子不是TD,所以孤独症孩子的家长需要经过专业培训来提供适合孤独症孩子生长的环境。


我们心驿干预只着眼于有意识心智的现实真相:(1)大脑并不只是形成反射弧的器官,实施有效干预中最重要需要考虑的元素有:自我觉知、核心认知及直觉思维、情绪与感受、超越本能的社会意识、无意识与意识、认知是具身的、大脑的“硬连接”与前额叶;(2)评估表只会把孤独症孩子缺失的能力与 “孤独症行为” 罗列成一张清单而已,但直接从“教缺失的”、“消退孤独症行为”角度出发,往往适得其反、劳民伤财和错失良机。 

我们能做的就是把控环境及时间来给孤独症孩子一个重新修剪和塑形大脑的机会。

就孤独症治疗而言,早期的发现、并且在被设置成适合孤独症大脑特殊发育要求的环境下干预,可以帮助纠正其大脑发育的过程。通过这种方式,我们肯定能够降低孤独症特征的严重程度和改变其发展轨迹,为孤独症患者提供更好的治疗结果。

人类生活方式的三大要素:社会性、语言、知识,三者相互关联、相辅相成。社会交往与适应、人际交流、知识的学习与记忆离不开复杂的、多维度和多领域的思维过程,思维是人类的高级的认知能力。认知从知觉与注意开始,演化出学习、记忆、推理、规划、语言、情感交流等高级认知,涉及到形象思维、抽象思维能力,知道和相信、认识自我、意志的自由等等复杂的内容。

人类大脑的是认知能力的物质基础,其复杂程度超越我们目前所知的一切系统,比如天气、经济、政治系统。即使是如此复杂的系统,神经元的LTP(突触长时增强效应)和LTD(突触长时抑制效应)机制揭示有效的干预是可以改变大脑结构、从而改变认知与行为能力。 

研究证明,孤独症的认知发展顺序与我们的认知发展顺序保持着一致性,但是在发展的时间节点上要远远晚于我们,甚至是不发展。所以干预是一个循序渐进的过程、是一个由低级认知逐步向高级认知的发展过程。

神经活动的数量和时间是决定哪些突触得到加强和保留,哪些变得更弱并将其标志为破坏的关键。免疫系统的组成部分似乎是进行突触修剪过程的必要因素。研究发现,儿童和青少年大脑中的突触修剪的出错可能会为精神分裂症或孤独症等神经精神疾病奠定了基础。同样的修剪机制,在生命早期是帮助改善大脑线路,也可能在后期导致痴呆和其它神经退行性疾病的病理性突触丢失。如此看来,突触修剪可能是一个极佳的治疗靶点。

干预说到底就是孤独症孩子大脑区域专业化的一个过程,去除不要的联结,发展出社会属性的功能,让他们的社会脑从一片混沌中分化出来。


神经元与突触

神经元靠电运转。如果一个神经元的电信号通过其轴突,在轴突的尖端会释放一种叫做神经递质的化学物质进入与下一个神经元的树突形成的突触(详见本文的后部章节)的间隙(图2)。这些神经递质告诉接收细胞激活自己的电荷,将信号发送到链中的再下一个神经元,或者告诉接收细胞保持安静。在中枢神经系统的神经递质中,谷氨酸是最常见的兴奋性递质,而氨基丁酸(GABA)和甘氨酸是主要的抑制性递质。突触接触被周围的细胞黏附分子和细胞外基质蛋白稳定和调节。 

神经元和树突的形状依赖于突触的活动。也就是说,如果大脑不能从感官和环境中获取信息,不能通过网络进行对话,那么神经元就不能建立正确的接收器,大脑就不能正常发育。最终,通过依赖于活动的结构重塑,神经元形成突触连接,并融入功能性神经元网络,以实现正常的大脑功能。 

神经元的轴突和树突可以四处移动,特别是在大脑年轻的时候。轴突和树突连接神经元的方式创造了网络路径。在发育过程中,人类皮层中的100万亿个突触以每15分钟约1万个的速度形成! 所有这些突触一起构成了一个巨大的网络,给了我们意识。

轴突跟着化学痕迹到达目标区域,不管是在大脑的同一部位还是其他地方。轴突一旦进入基本的目标区域,就会形成活跃的连接。然后,大脑需要开始修剪这些突触,多余的突触在发育后期才被修剪掉,限制它们的数量,以便不同的大脑区域能够发展出特定的功能,而不会受到过多的刺激。突触修剪的过程是形成健康适应性大脑的关键,将粗糙的神经图谱细化成成熟的回路,开始是快速、积极的消除,随后是缓慢的衰退,以提高了最终网络承载信息的能力。

与通过其它方式构建的神经网络相比,人类的进化选择了通过过多构建然后进行修剪的方式来构建大脑的神经网络,这种方式构建的神经网络更加高效和健壮。

研究表明,孤独症儿童在这个过程中出现了一些问题,至少在大脑的某些部分造成了突触的过量供应,大脑的不同部分之间过度交流。需要断开连接才能开发出经过精细调整的大脑网络系统,因为如果大脑的各个部分都与大脑的各个部分进行对话,那么得到的仅仅是噪音。这也解释了一些症状,比如许多孤独症孩子对诸如声音或光线之类的感觉刺激过于敏感,以及为什么许多孤独症患者也会癫痫发作。 

突触的修剪是为了神经网络的正常化,那么突触的可塑性就是为了改变大脑网络中的连接,从而改变神经网络的功能,这样一来意味着大脑/认知是可以改变。没有可塑性,我们就不能学习或适应环境。当你学习东西时,你的电活动通过不同的电路进行。这些电脉冲会改变特定连接的强度,使它们变强或变弱。

当科学家们在实验室的培养皿中,甚至活体动物的大脑切片中模拟学习时,他们就能发现这一点。树突上有小突起,称为树突棘,充当信号接收器。在学习之后,这些树突棘变得更大,它们更有可能停在附近。这种变化是可塑性的一部分。 

年轻动物的大脑有很大的可塑性。对于大脑中的每一种能力,比如学习一门语言,都有一个学习容易的关键期。在这个关键时期,大脑会发生很多变化。如果你看看年轻大脑中的树突棘,它们疯狂地四处移动。但是当你观察成年人的大脑时,树突棘并没有太多的活动。这是因为有一种类似胶水的物质进来,将神经元固定在原位。每个大脑区域关闭的关键期不同。例如,语言发展的关键时期在5岁左右开始关闭。但大脑做出理性判断的能力要到25岁左右才能完全成熟。 

典型的突触发育不是线性的;相反,在发育的早期会出现突触的过度生长,然后是许多突触的修剪。这种修剪被认为是为了提高在神经元回路中传递的信息的信噪比。 

突触这种联系在成年人中是相当稳定的,但是可塑性并没有完全消失。对于成年人来说,增加或删除连接并不重要,而是利用所有这些突触蛋白来调整突触的强度。 

最大的谜团之一就是为什么成年人会如此轻易地丧失这种学习能力。在某些情况下,比如青蛙和金鱼的部分视觉系统,这种可塑性并没有消失。科学家们正试图了解这些生物身上发生了什么。如果我们能重新开启神经受损或恶化的人的关键时期,也许我们就能让神经连接再生。


突触的修剪

突触修剪在大脑成熟过程中起着至关重要的作用。修剪的过程依赖于活动,遵循“要么使用,要么失去”的原则。为了创造更有效的神经回路而进行的修剪和髓鞘化,通常发生在出生到成年早期这三个与年龄相关的阶段中:

▼  第一阶段,初步全面突触修剪从出生到3年;

▼  第二阶段,进一步全面修剪在青春期(11-15岁),性别之间存在一定差异;

▼  第三阶段,最后的突触修剪主要集中在大脑的前额叶区域在成年早期(18-25岁)。 

一系列磁共振成像(MRI)显示,这些阶段似乎与灰质体积损失有关,这可以被认为是修剪程度的替代指标。

一种叫做小胶质细胞的特殊免疫细胞可以清除大脑中的死亡细胞和其他无用的物质。修剪是通过小胶质细胞吞噬多余的突触来完成的。小胶质细胞的自噬缺陷会破坏突触的修剪并导致社会行为缺陷。 

然而,为了保留其他活跃的回路,那些将要被消除的突触需要用蛋白质标记来“标记”。在老鼠身上进行的研究表明,神经元产生了一种名为Fractalkine的信号蛋白,这种蛋白质可以与小神经胶质细胞交流,并且似乎是用来修剪突触的。Fractalkine与受体CX3CR1结合,而CX3CR1只存在于小胶质细胞中,激活小胶质细胞。 

动物研究表明,慢性应激也能激活前额皮质中的小胶质细胞。应激与小胶质细胞激活的关系是基于应激源诱导的白细胞介素-6 (IL-6)等细胞因子的释放。IL-6穿透血脑屏障,激活中枢神经系统的小胶质细胞。此外,IL-6在心境障碍的发病机制中起关键作用。

支持神经元的细胞—星形胶质细胞—也通过识别准备被消除的突触来辅助突触的修剪。星形胶质细胞分泌一种名为转化生长因子(TGF- akt)的细胞因子,激活补体级联C1q, C4, C2,最后是C3 ,再次导致了小胶质细胞的激活。

研究人员还发现了一种新的分子,可以将突触的两边连接在一起。这些分子跨越突触两侧的间隙,像拉链一样将发射和接收细胞连接在一起,它们对突触的形成和消除非常重要。事实证明,改变这些“拉链”分子的突变会导致突触功能失调,并与包括癫痫、唐氏综合症和阿尔茨海默氏症在内的大脑疾病有关。例如,一种叫做神经胶质素的拉链蛋白的基因缺陷与孤独症有关;然后,研究人员在精神分裂症患者身上发现了相同基因的突变。

目前还不清楚为什么会有周期性的修剪:其发生是否是由突触负荷介导的阈值效应,还是对社会、激素或遗传信号的反应。个体大脑的不同部位似乎有不同数量的修剪;原因仍然不清楚,但可能与个体不同的大脑使用有关。


突触的可塑性(生成)

在神经科学中,突触可塑性是指随着时间的推移,突触对其活动的增加或减少做出反应而增强或减弱的能力。既然记忆被假定是由大脑中大量相互连接的神经回路所代表,突触可塑性是学习和记忆的重要神经化学基础之一。

“单一连接”通常是指连接一个突触前神经元和一个突触后神经元的未知数目的单个突触。突触后电位(PSPs)的振幅可低至0.4 mV至高至20 mV。PSP的振幅可以由神经调节剂调节,也可以由于之前的活动而改变。  

突触的传递可以被先前的活动所改变,并可能导致突触效力的降低,称为抑制,或效力的增加,称为增强,这些变化被称为突触可塑性。突触强度的变化可以是短期的,持续几秒到几分钟,也可以是长期的(长期增强,或LTP),持续数小时。

短期可塑性的形式包括突触疲劳、抑制、突触增强。长期可塑性的表现形式包括长期抑制和长期增强。突触可塑性可以是同突触(发生在单个突触上)或异突触(发生在多个突触上)。学习和记忆被认为是突触强度的长期变化。 

通过改变神经递质的释放,突触的可塑性可以在突触前细胞中得到控制。突触后细胞可以通过改变其受体的功能和数量来调节。突触后信号的变化最常见与N-甲基-d-天冬氨酸受体(NMDAR)依赖性的长期增强(LTP)和长期抑制(LTD)有关,这是由于钙大量流入突触后细胞,这是兴奋性突触中可塑性最多的分析形式。

可塑性的改变通常是由位于突触上的神经递质受体数量的改变引起的。有几个潜在的机制协同实现突触的可塑性,包括释放到突触的神经递质数量的变化,以及细胞对这些神经递质反应的有效程度的变化。兴奋性和抑制性突触的可塑性都依赖于突触后钙的释放。

突触可塑性的分子机制涉及NMDA和AMPA谷氨酸受体。NMDA通道的开放(与细胞去极化的水平有关)导致突触后Ca2 +浓度的升高,这与长期增强LTP(以及蛋白激酶激活)有关;突触后细胞的强去极化作用完全取代了阻断NMDA离子通道的镁离子,并使钙离子进入细胞-可能引起LTP,弱去极化仅会部分置换Mg2 +离子,从而导致进入突触后神经元的Ca2 +减少,细胞内Ca2 +浓度降低(这会激活蛋白磷酸酶并引起长期抑制,LTD)。

 

这些被激活的蛋白激酶可以磷酸化突触后兴奋性受体(如AMPA受体),改善阳离子传导,从而增强突触。此外,这些信号招募额外的受体进入突触后膜,刺激修饰受体类型的产生,从而促进钙的流入。这又通过给定的突触前刺激增加了突触后刺激。可以通过蛋白质磷酸酶的活性来逆转这一过程,该酶可以使这些阳离子通道去磷酸化。


突触及其类型

1897年,Sir Charles Scott Sherrington引入了synapse一词。化学突触并不是生物突触的唯一类型:电突触和免疫突触也存在。但是,如果没有限定符,“突触”通常指化学突触。 

突触对神经元的功能至关重要:神经元(图3)是一种专门将信号传递给单个目标细胞的细胞,而突触则是它们传递信号的方式,是一个神经元与另一个神经元通话。脑细胞--神经元,有一个很大的主体,有一些小的束伸出来。因此,一个神经元--发射器,使用了一根很细的轴突。第二个神经元--接收器,它可以接收沿其主体或者沿着树枝状的树突接收接触。当发射器的轴突末端连接到接收器的树突时,这形成了突触。

▼  轴突-动作电位产生的细长结构;神经元的传递部分。启动后,动作电位沿轴突下行,导致神经递质释放。

▼  树突-神经元的接收部分。树突接收来自轴突的突触输入,树突输入的总和决定了神经元是否会触发动作电位。

▼  树突棘-是神经元上的一种小的膜状突起,用于接收来自另一个神经元突触的输入。树突棘通常位于外周树突上,但也可以位于近端树突甚至细胞体上。

▼  动作电位——通常在轴突产生的短暂的电事件,它是神经元“活跃”的信号。动作电位沿轴突的长度移动,导致神经递质释放到突触中。动作电位和相应的传递器释放使神经元与其他神经元通信。 

但这并不像每个发射器都有一个接收器那么简单。例如,在额叶皮层,大脑中承载能力中的部分,比如把我们与其它动物区别开来的语言能力,神经元看起来很漂亮,像树一样。它们的分枝树突上可以有10,000或更多的突触,每个突触可以接收来自不同细胞的信息。


 化学突触

化学突触是一种生物连接,神经元的信号可以通过它相互传递,也可以通过它传递给肌肉或腺体中的非神经元细胞。化学突触允许神经元在中枢神经系统内形成回路。它们对于构成感知和思维基础的生物计算至关重要。它们允许神经系统连接和控制身体的其他系统。 

在一个化学突触,一个神经元释放神经递质分子到邻近另一个神经元的一个小空间(突触间隙)。神经递质包含在称为突触小泡的小囊中,通过胞吐作用被释放到突触间隙中。然后这些分子结合到突触后细胞的神经递质受体上。最后,神经递质通过几种潜在机制之一从突触中清除,包括酶降解或由突触前细胞或其他神经胶质上的特定转运体重新吸收,以终止神经递质的作用。

成人的大脑估计有1014到5×1014(100-500万亿)个突触。大脑皮层的每立方毫米包含大约10亿个(短尺度,即109个)。据估计,人类大脑皮层的突触数目为0.15万亿(150万亿)。 

化学突触在形态上可分为灰色I型和灰色II型。灰色I型突触是不对称的突触,具有兴奋性,突触间隙宽(约20纳米),在突触前孔内含有小而圆的神经传递素储存囊泡,在树突棘的顶端有明显的突触后密度(postsynaptic density, PSD) 。灰色II型突触是对称的,抑制性的,主要位于树突轴,表现出较小的突触间隙(约12纳米),多形性突触前囊泡和不明显的突触后密度(postsynaptic density, PSD)。


电突触

电突触是两个相邻神经元之间的机械和导电连接,它形成于突触前和突触后神经元之间的狭窄间隙,称为间隙连接。在缝隙连接处,这些细胞彼此接近的距离约为3.8 nm,比化学突触处细胞间20- 40纳米的距离要短得多。在许多特定动物中,基于电突触的系统与化学突触共存。与化学突触相比,电突触传导神经冲动的速度更快,但与化学突触不同的是,电突触缺乏增益 — 突触后神经元的信号与原始神经元相同或更小。感知电突触的基本基础是位于两个神经元间隙连接处的连接子。电突触通常存在于需要最快反应的神经系统中,比如防御反射。电突触的一个重要特征是它们大多是双向的(允许脉冲向任意方向传递)。电突触的简单性导致突触快速,但是与更复杂的化学突触相比只能产生简单的行为。 

电突触存在于整个中枢神经系统中,特别是在新皮层、海马、丘脑网状核、蓝斑、下橄榄核、三叉神经中脑核、嗅球、视网膜和脊椎动物的脊髓中被研究。在体内检测到的其他功能性缝隙连接的例子还有纹状体、小脑和视交叉上核。 

也有证据表明某些突触具有“可塑性”,也就是说,它们建立的电连接会因为活动或细胞内镁浓度的变化而增强或减弱。

展开全部

来源机构专栏sign up

作者专栏sign up

陈飘飘
陈飘飘
人物性质:机构特教
所属单位:合肥啊咦呜教育科技有限公司
人物特长:机构特教
区     域 :安徽合肥市
单位性质:民办康复机构
热点文章
1自闭症是听力障碍或聋哑吗?自闭症儿童的语言交流障碍
2怎样帮助自闭症儿童过渡到用口语表达感受?
3个人工作系统
相关文章sign up
相关资讯sign up