孤独症流量门户 自闭症机构入驻

吴柏林、邹小兵、徐秀:孤独症从基因组学到临床实践

  • 2020-02-20 03:50:14
  • 邹小兵
  • 专家访谈;
  • 2.4W次
来   源:中山三院( 电话:020-85253333 )
作   者:邹小兵
关注机构:
联系机构:
摘   要: 2008年1月10日,《新英格兰医学杂志》发表了由美国哈佛大学医学院波士顿儿童医院基因诊断研究室主任、临床分子诊断专科医学主任、美籍华裔学者吴柏林教授等为主要研究者的一篇“染色体16p11.2缺失或重复与孤独症密切相关”的重要文章,在孤独症全基因组研究方面的新发现,引起了国外和国内医学界以及社会的广泛关注。最近吴柏林教授访问了复旦大学,《中国循证儿科杂志》编辑部荣幸地邀请吴柏林教授、中山大学附属第三医院邹小兵教授和复旦大学附属儿科医院徐秀博士就儿童孤独症基因组学与临床转化医学的实践进行座谈讨论。
关键词:阿斯伯格综合征,儿童孤独症,孤独症,孤独症儿童,孤独症患者,孤独症谱系,孤独症诊断,孤独症症状,行为问题,结构化,康复训练,提示,问题行为,徐秀,语言发育,语言障碍,邹小兵,ADOS,量表,孤独症谱系障碍,复旦大学附属儿科医院

访谈嘉宾:吴柏林;邹小兵徐秀

吴柏林 美国哈佛大学医学院波士顿儿童医院; 

邹小兵 中山大学附属第三医院儿童发育行为中心 广州,510630; 

徐秀 复旦大学附属儿科医院 上海,201102

 2008年1月10日,《新英格兰医学杂志》发表了由美国哈佛大学医学院波士顿儿童医院基因诊断研究室主任、临床分子诊断专科医学主任、美籍华裔学者吴柏林教授等为主要研究者的一篇“染色体16p11.2缺失或重复与孤独症密切相关”的重要文章,在孤独症全基因组研究方面的新发现,引起了国外和国内医学界以及社会的广泛关注。最近吴柏林教授访问了复旦大学,《中国循证儿科杂志》编辑部荣幸地邀请吴柏林教授、中山大学附属第三医院邹小兵教授和复旦大学附属儿科医院徐秀博士就儿童孤独症基因组学与临床转化医学的实践进行座谈讨论。

  邹小兵教授 非常感谢《中国循证儿科杂志》编辑部为我和徐秀博士提供与吴教授面对面交流的机会,首先祝贺吴教授,同时也为华人能在孤独症的基因组失衡(genomicimbalance)研究和分子诊断技术方面取得如此重要的成果感到骄傲。

  吴柏林教授 谢谢!很高兴有机会与国内的同行交流,这也是此次回国的重要工作之一。

1 染色体16p 11.2基因组失衡与孤独症

  邹小兵教授 孤独症的病因学研究一直是医学研究的一个难题,多数研究都认为基因在孤独症病因中扮演了主要角色,为此投入了大量的时间、精力和财力。以往的研究似乎发现,人类23对染色体中的每一条染色体都被认为与孤独症有关联,吴教授发现的16p11.2基因组失衡,应该是极少数几个具有重复性发现的孤独症的基因研究,因此具有特别重要意义,能介绍一下你们研究的主要成果吗?

  吴柏林教授 这项研究是以基础和临床同步合作进行。是美国哈佛大学麻省总医院和哈佛大学波士顿儿童医院为主体的大规模协作研究(包括美国波士顿地区14个大学、研究所、医院组成的“孤独症研究协作组”,美国约翰·霍普金斯大学、冰岛deCODE研究所及美国孤独症患者样本数据库协作组)。采用了基因芯片的最新技术(图1)。图1 CGH微阵列芯片杂交扫描后的图像(显示不同的放大倍数)注:美国哈佛大学波士顿儿童医院基因诊断研究室设计的AGILEN公司制造的CGH微阵分析了大量的孤独症患者和家属(近4 000人)及对照组成员(20 000多人),比较分析了3个团队应用不同的技术平台独立完成的孤独症病例研究,共发现了24例基因组失衡(13例缺失和11例重复)。这些微小异常都发生在16号染色体的同一位点(16p11.2)。进一步研究证实,这段区域含约60万个DNA序列碱基对,包括25个基因。首次将孤独症的发病与这一基因热点区域相关联,为进一步定向研究这25个基因开辟了道路(图2)。

图2 染色体16p 11.2基因组区域(包含25个基因)注:引自《新英格兰医学杂志》,2008,358(7),667-675

  徐 秀博士 尽管流行病学调查和双生子研究均证实,孤独症与遗传因素高度相关。但对于相关的基因和基因组区域却知之甚少。在已知的10%孤独症病例中,发现的遗传缺损分布于几十种疾病之中,且大都是散发和罕见的。吴教授你们是出于怎样的思路来开展这项研究以及有哪些特点?

  吴柏林教授 开发高分辨、高通量的全基因组微阵列基因芯片,寻找可能与孤独症发病有关联的基因组失衡,并运用这一新技术进行大样本的系统性研究;各团队独立研究、分析并相互验证;将基础研究成果迅速转化为临床应用。这项研究有3大特点:首先,3个主要团队各自采用不同的高分辨全基因组扫描技术平台;其次,采用不同的计算机软件独立分析,同时,系统地分析和比较所有的数据结果,发现了同样的基因组失衡;最后,开发设计了特异的临床基因诊断方法。因此,这项研究也是近年来受到关注的转化医学的一个典范。

  邹小兵教授 基因组学直接与临床结合,多家单位共同协作,对中国临床研究有极好的借鉴意义。这项研究虽然只是在1%的孤独症病例中发现了基因组失衡,但确实是少数发现可重复性突变的研究,除了吴教授的16p11.2,之前还有15q(最近有报道contactin 4基因)也是具有可重复性的突变,意义很大,请问这对其他专业疾病从基因组学的角度开展研究会产生怎样的意义?

  吴柏林教授 此项研究成果体现了协作研究的巨大优势,将不同的研究所、患者及医生协调起来,在很短时间内基础研究成果就应用于临床病例中,将基础研究向临床转化的时间从以往需要的几年缩短至几个月。为研究复杂性疾病提供了很好的方向。

  邹小兵教授 这项研究是3家研究单位同时证明了同一个结果,那么3家研究单位是怎样开展合作的?

  吴柏林教授 最初的研究是各单位独立进行。在美国哈佛大学医学院内部的学术交流中,麻省总医院的马克·戴利教授团队和我的团队相互介绍了各自的发现,并决定互相合作,进行深入的研究。后来在美国人类遗传学年会学术交流时,冰岛的deCODE研究所团队听说了我们的发现,也要求加入合作。尽管当时我们的论文已评审完毕并在做最后的修改,我们仍然欢迎他们加盟,因为冰岛的研究使用了不同的技术平台和孤独症群体,使得3个团队的独立发现殊途同归,结果更加可靠和严谨。在合作研究共同署名问题上,第1作者劳伦·威斯来自马克·戴利教授课题组,第2作者沈亦平博士来自我的团队,马克·戴利教授和我则是共同领衔的高级作者,其他的合作者和孤独症研究协作组的研究人员则根据贡献大小和参与程度分别列为共同作者或团体作者。

  邹小兵教授 这种多中心合作模式非常值得学习和借鉴,尽管中国人口基数大,绝对病例数多,但往往各单位间合作很少,基础与临床研究结合得不好,或者是临床医生做自己不熟悉的基础研究,其结果是在研究方面取得有价值成果的可能性降低了。今后应加强合作,也包括加入国际间的合作。

我们知道60%的基因与人脑发育有关,对于脑发育和神经、精神系统疾病的基因研究是极其复杂的工作。在你们研究的病例中有孤独症患者,也有发育迟滞的患者,而且都发现了16p11.2的基因组失衡,包含相同的25个基因,是否可以认为,这25个基因中可能有与孤独症有关的基因,也可能存在着与发育迟滞有关的基因?

  吴柏林教授 确实如此,而且与正常发育或发育迟滞有关的基因可能性更大。因为在我们已发现的16p11.2基因组失衡的病例中,有些是单纯孤独症,有些是孤独症合并智力低下,也有些只出现发育迟滞或智力低下,并没有孤独症。这就提示这个区域及其所包括的基因中很可能存在着与发育相关的重要基因。有3方面的证据:①已知的大片段基因组失衡,包括重复发生或随机发生的,都是发育迟滞和智力低下的常见或直接原因;②近年来发现的微小基因组失衡,多为风险因子,这一类基因组失衡往往需要与某种环境风险因子相互作用(可以发生在不同的发育时期),才可能导致不同表现形式的疾病,如发育迟滞、智力低下、孤独症或其他认知障碍相关的疾病(图3);③就在我们的论文发表前后,已有数篇论文和病例报告支持我们的结论,即他们所发现的16p11.2异常病例所呈现的临床症状也大都符合这3类疾病。图3 遗传与环境相互作用导致症状发生

  邹小兵教授 你们发现的是可重复发生的(recurrent)基因组失衡,它的发生频率要比随机发生的(random)基因组失衡高出许多倍。如何理解这两类不同的机制?

  吴柏林教授 这个问题很重要,正如邹教授前面所说,人类23对染色体上的每一条染色体上的基因都被认为与孤独症相关,但是这些研究中所发现的基因异常或基因组失衡几乎都是随机发生的。人体在细胞分裂时会在某些因素影响下,偶然出现非同源染色体随机交叉及断裂,并激发DNA修复连接(称为非同源末端重接),从而导致染色体或基因的重排,这种事件的发生概率非常低,为几万分之一至百万分之一。 16p11.2基因组失衡是非等位基因同源重组,即在该区域的两侧含有高度同源的DNA序列,容易发生同源重组及断裂,形成了可重复发生的基因组失衡,其发生概率可高达1%。简而之,非同源末端重接在人群中是随机发生的,同源重组及断裂在人群中是可以预测的。我们发现的16p11.2基因组失衡,不但找到了该区域的两侧高度同源的DNA重复序列,证实了其发生的可重复性,而且估算了发生概率。更重要的是,在正常人群中其发生概率是1/10 000,而在孤独症患者中是1%,即孤独症患者发病风险的概率是正常人的100倍。并且该基因组失衡在孤独症患儿中(包括相关的发育迟滞和智力低下)不是一个随机偶发事件,而是一个重复性事件。尤其需要指出,在美国、加拿大和欧洲目前共有5个实验室证实了这一发现,这在孤独症的基因研究中是首次发现的、迄今为止发生率最高的和可重复发生的基因组失衡。

  徐 秀博士 这种可重复发生的基因组失衡大部分是新发生的,但少数父、母亲中也可能是该基因组失衡的携带者,如何理解并提供准确的遗传咨询?

  吴柏林教授 随机发生的基因组失衡基本上都是新发生的,即发生在精子、卵子形成,或受精卵早期细胞分裂时;而重复发生的基因组失衡可以是新发生的,也可能是从父、母亲中遗传获得。

从遗传原理上来讲,孤独症不是单基因遗传疾病,而是一种复杂性疾病,有或无该基因组失衡都只是一个风险因子,需要在某些环境的作用下才会出现孤独症的症状(图3),而且还有外显率和表现度的影响力。所以,父、母亲某一方可能是该基因组失衡的携带者,但他们可以有症状或完全正常。重要的是,如果父、母亲是该基因组失衡的携带者,他们的子女获得该基因组失衡的概率可以高达50%;如果父、母亲不是该基因组失衡的携带者,他们的子女获得该基因组失衡的概率与其他人群一样,约为1/10 000。

2 孤独症为何会成为当今儿科研究的热点问题

  徐 秀博士 有学者预测局部染色体异常可能解释10%~ 30%的孤独症发病的原因,但是这些染色体异常或基因组失衡大多不可能由常规的染色体核型检查鉴定。在吴教授所研究的孤独症患者中,16p11.2基因组失衡约占1%,在发育迟缓和语言障碍的患者中约占1.5%。有学者估计目前中国可能有150万例甚至更多的孤独症患者。按照10%遗传缺损估算,中国的孤独症患者中至少有十几万人存在着高风险的遗传因素。即使以16p11.2基因组失衡的1%估算,仅此一项基因诊断可早期诊断出中国数万名的孤独症患者或风险基因携带者。孤独症由Kanner于1943年首先报道,在很长的一段时间里,孤独症被认为是罕见病,患病率为2~ 3/10 000。1980年后,孤独症的患病率(诊断率)出现了上升势头,从1/2 000、1/1000、1/500,至最近美国CDC和NIH发布的美国患病率是1/150,有的国家甚至达到1/100。到底是什么原因使得孤独症的患病率上升得如此之快?

  吴柏林教授 截至2008年1月1日的统计,美国3~22岁的人群中,已诊断的孤独症患者达252 590例; 2008年用于教育和照护这些孤独症患者,将额外花费75亿美元以上。根据WHO统计,在中国有60万~ 180万的孤独症患者。也有学者认为,目前中国可能有150万~ 780万的孤独症患者。总之,孤独症影响到许多儿童的健康发育,给社会和家庭带来巨大的经济和精神负担,已经成为需要紧急关注的公共健康问题。

  邹小兵教授 是的,如果按照美国的发病率1/150来估算,WHO估计,全球有超过3 500万孤独症谱系障碍(autisticspectrum disorders)患者,至今认为孤独症发病没有发现明显的种族差异,据此推算,中国估计有200万孤独症患儿,而孤独症整个人群可能超过700万。日本报道的诊断率也很高。

  徐 秀博士 以往认为孤独症不是一种疾病,是行为问题,找儿科医生的不多,多去精神科就诊。

  吴柏林教授 在美国各大儿童医院过去的10年内,孤独症患儿都转到发育医学中心(centerfordevelopmentalmedicine)就诊,相当于中国的儿童保健科,在发育医学中心的门诊病例中有70%与孤独症有关。

  邹小兵教授 早期认为孤独症是由于父、母亲的教养不当或教养刻板化造成,即著名的“冰箱母亲”理论,20世纪60~ 70年代,这个理论被彻底否认,学术界一致认为孤独症是具有生物学基础的疾病,遗传或基因异常可能是致病的主要原因。然而有学者质疑,一个与遗传或基因异常相关的疾病,怎么可能在短短的几十年时间里,诊断率突然上升几十倍? 20世纪90年代有学者提出疫苗(主要是麻疹-风疹-腮腺炎三联疫苗)中的汞,或减毒后的疫苗对神经系统的不良影响导致了孤独症的发生。近年来很多国家的研究结果基本上否定了疫苗与孤独症的关联。

目前多数学者认为,孤独症临床诊断标准的修订、医学界和公众对孤独症认识水平的提高,导致了孤独症诊断率的显著上升。换言之,过去孤独症常被诊断为其他疾病,如精神发育迟滞、语言发育迟滞。新的孤独症诊断标准,事实上属于孤独症谱系障碍范畴,即包括孤独症、阿斯伯格综合征和不能分类的广泛性发育障碍的一组疾病。同时,医学界也越来越认同孤独症的病因主要是基因异常的推测,吴教授及其合作者的研究成果的发表,更证实了这一推测。

中国孤独症的临床研究也是从精神科开始的,当时儿科医生都不太关注这个疾病。中山医科大学附属第三医院儿科1995年开始关注孤独症,1999年成立了儿童发育行为中心,至今儿童发育行为异常的病例累计达1万多例,其中孤独症谱系障碍有6 000余例。一些地区推广普及孤独症的诊断和干预方法,就使得这些地区对孤独症诊断的知识更新,孤独症确诊率也显著提高。目前儿科医生对孤独症的关注显然超过了精神科医生。对于今后是否还存在孤独症发病率绝对数量的提高?要在确定孤独症的定义或统一诊断标准后,随访几年后再

来回答这个问题。

  徐 秀博士 吴教授,你们的研究再次证明了孤独症与遗传因素有很大关系,但孤独症与环境因素也有很大关系,你们的协作组是否开展了这方面的研究?

  吴柏林教授 正在策划但还没有启动。成立“孤独症研究协作组”的目的就是针对遗传和环境两大因素研究孤独症。众所周知,环境因素很重要,但是很难定量,因为大多数的环境因素是很难进行对照和比较研究。所以只能先从遗传因素入手。尽管最新的比较研究结果没有发现含汞疫苗的使用与孤独症有关联,但并不能否认环境因素对孤独症的发生和发展有重要影响,问题是怎样研究?从哪方面切入?比如,采用流行病学方法,以假设-验证的思路来研究产前危险因素与孤独症的关系,探讨饮食干预与缓解孤独症症状的效果。又如,选用一个定量(具有相同遗传风险因子的一组孤独症患者,如16p11.2基因组失衡),来研究一个变量(处于不同的生长发育环境)。当然,这需要相当长的时间来追踪、观察和比较。

3 孤独症的临床诊断与分类

  吴柏林教授 现在国内采用什么标准来诊断孤独症?开展哪些孤独症的专项检查?

  邹小兵教授 国内参照DSM-Ⅳ的诊断标准,但更多的是根据临床经验和患儿的临床表现来确诊。国内比较好的用于孤独症诊断和评估的量表很少,在美国使用的是ADOS和ADI-R量表,但这2个量表有版权问题,国内很难引用。在孤独症的专项检查方面,血液生化指标分析的研究少见,通常做脑MRI、脑CT、EEG、染色体和脑干诱发电位等检查,主要目的是诊断诸如脆性X染色体综合征和结节性硬化症等,典型孤独症(classicalautism)在这些检查中往往不会有异常所见。

以往孤独症的诊断标准是单维的,多数患者存在智力发育迟缓,美国费城儿童医院的JamesCoplan教授提出了三维的孤独症诊断模型,该模型包含了疾病典型性、智商和时间三维因素,解决了过去的很多争论,使孤独症的诊断更切合临床实际。①孤独症存在典型与不典型之分;②孤独症患者可以智力低下,也可能智力正常甚至超常,曾认为孤独症患儿90%智力落后,现在的观点认为超过50%的孤独症患儿智力正常;③随着年龄增长,有些孤独症患儿的症状会发生改变,2~ 3岁时临床表现非常典型的孤独症,几年后明显好转了,是治疗的结果?还是自愈?目前还不清楚。图4为孤独症诊断的二维观,考虑了疾病的典型性与智力发展,使孤独症谱系障碍的诊断范围显著增加。孤独症诊断的三维观(图5)增加了时间因素。在智力正常的病例中,随着年龄增长,问题行为碎片化了(B),而在伴随严重智力障碍患者中,问题行为保持不变甚至更加严重(A)。图4 孤独症诊断的二维观图5 孤独症诊断的三维观

  徐 秀博士 目前,国内临床上对孤独症重视程度越来越高,较大的医疗单位都在推动孤独症的研究,将这些研究成果反馈到临床上,主要意义有:①对临床医生而言,有确实证据证实孤独症与遗传有关;②对疑似孤独症的儿童可以进行基因诊断,从而得到早期诊断;③对确诊和疑诊的孤独症儿童予早期干预治疗的机会。

  吴柏林教授 还有一件很重要事情是需要临床医生来完成,即孤独症表型的分类。孤独症是一大类疾病的统称,有很多种,已知至少由几十种原因引起。

  邹小兵教授 可能还远不止几十种。有很多种原因可导致儿童精神发育迟滞,孤独症与之相似。除染色体异常,目前已知如脆性X染色体综合征、Rett′s综合征、结节性硬化症和SLO综合征等单基因疾病的致病基因突变,Prader-willi综合征和Angelman综合征致病区域的基因重复,一些Neuroligins基因突变,都可导致孤独症。这些已知病因占孤独症谱系障碍的10%(图6)。但还有90%的孤独症没有找到病因,吴教授的研究增加了一个新的孤独症亚型。然而全面阐明孤独症的病因可能还有很长的路要走。图6 与孤独症的相关基因突变和基因组失衡(这些基因缺陷都可以开展基因诊断) 当前加强临床医生与分子生物学家的合作显得尤为重要。临床医生从临床角度来区分不同孤独症的临床特征、表型和内表型(endophenotypes,指潜在地由遗传决定的、间接地与典型疾病症状有关的特征,例如特异的神经心理缺失特征)。临床医生通过详细的病史询问,采用结构化和半结构化的行为量表对孤独症患者进行认真的行为观察,完善体格检查和神经心理学检查,从而获得患者较为全面的临床资料(表型和内表型),以此为基础对病例进行分类。如果现在还不能做到更细的分类,可以做一些粗的分类,如是否合并精神发育迟缓,是否有特殊面容(例如我们发现某些阿斯伯格综合征患儿存在眼角上斜的外貌特征)、是否合并脑瘫、有无家族集聚史、同卵双生和异卵双生等。将这些资料与基因研究结合起来,可能会对病因研究有很大的帮助。

  吴柏林教授 对于分子生物学家而言,如果临床能有很好的分类,哪怕是比较粗的分类,诚如邹教授所言,会起到事半功倍的效果。

  邹小兵教授 对于孤独症患儿长时间的追踪研究非常重要。第一阶段,临床上累计病例,并尽可能分类;第二阶段,病例的随访,尤其是主动、长期的追踪随访;第三阶段,利用和开发新的诊断技术对分类和随访的孤独症病例进行研究。

  吴柏林教授 中山医科大学附属第三医院儿童发育行为中心已经有6 000余例孤独症病例的积累,是否建立了与孤独症患儿家长联系的组织?

  邹小兵教授 每例孤独症患儿的家长都有详细的通讯方式,每次的家长培训班后,患儿的家长都会互留通讯地址和联系方式,以便家长间的相互联系和支持。

  徐 秀博士 吴教授,你们的基因研究成果,是否在将来有可能成为儿童保健门诊中,对所有儿童开展孤独症的基因筛查?

  吴柏林教授 这次我们大规模协作研究发现和证实的1%孤独症患者的遗传风险因子是可以用于儿童孤独症的基因筛查。以前所发现的、累计超过10%的、与孤独症相关的各种基因缺陷(图6),也都可用于孤独症基因诊断。但还有将近90%的孤独症患者尚未发现可用于基因筛查的遗传缺陷。所有这只是阐明孤独症病因的第一步。但这一步正在改变孤独症研究的面貌。孤独症遗传病因的高度复杂性和多样性提示,这将不会是一件容易的事情,任重而道远。通过发现更多的孤独症的病因和种类,最终将提供对孤独症的全方位基因筛查、早期诊断、干预和治疗。

  徐 秀博士 吴教授,您对中国的孤独症的基础与临床研究有何建议?

  吴柏林教授 首先,对孤独症遗传流行病学调查一定要进行,这也是一个很重要的工作。中国开展了吗?

  邹小兵教授 中国有部分地区开展了孤独症的流行病学调查,如北京、厦门和深圳,报道患病率最高是1/1 000。但是大多数病例都合并智力低下,说明中国还没有及时更新孤独症谱系障碍的诊断标准,无法用这些数据比较中国孤独症发病率与美国或其他国家发病率。

  徐 秀博士 目前,复旦大学附属儿科医院正计划在上海市的一个行政区开展孤独症的流行病学调查,进行以社区为基础的孤独症早期筛查、早期发现、早期诊断和康复训练。已经申请到了2007年上海市科委的研究项目。美国的每个儿童在18个月时都要进行孤独症的筛查,希望将来能在上海市儿童保健的基本检查项目中亦能添加孤独症的筛查,据了解广州市也准备开展类似的工作。

  吴柏林教授  2008年8月复旦大学生物医学研究院、复旦大学附属儿科医院正在积极筹备在上海召开“ 2008-上海国际孤独症论坛”,目的是在中国进一步推动孤独症的基础与临床研究,通过开展国际交流,在统一的孤独症诊断标准下,形成中国孤独症患儿登记的网络体系,不仅对孤独症患儿的干预有益处,也会通过建立的网络将孤独症患儿的数据集中,促进基础与临床更深入的合作研究。

  邹小兵教授 非常感谢吴教授,听说您此次中国之行工作日程非常紧张,常常夜以继日,能有这样的机会与您一起探讨孤独症基础与临床转化医学的实践,使我和徐博士受益匪浅,相信《中国循证儿科杂志》的读者也会有非常大的收获,谢谢。


展开全部

来源机构专栏sign up

中山大学附属第三人民医院儿童行为发育中心
机构简称:中山三院
成立时间:1970年01月01日
区     域 :广东广州市
单位性质:公办诊疗医院 | 科研学术机构 | 事业单位
优势课程:社交训练 | 认知理解 | 沟通理解 | 感觉统合 | 言语训练 | ABA训练 | 早期丹佛 | 职能治疗 | 小组课
最新文章
1公益活动:2024年世界孤独症日活动
2静进医生:孤独症人士到底有没有心智理论
3静进医生:孤独症孩子为何容易出现倦怠

作者专栏sign up

邹小兵
邹小兵
人物性质:机构督导 | 诊治医生 | 科研专家
所属单位:中山大学附属第三人民医院儿童行为发育中心
人物特长:机构督导 | 诊治医生 | 科研专家
区     域 :广东广州市
单位性质:公办诊疗医院| 科研学术机构| 事业单位
热点文章
1邹小兵 : 什么是自闭症-了解自闭症发病和治疗
2邹小兵解读NDBI自然发展行为干预,教你如何利用自然环境做有效干预
3郭延庆《应用行为分析与儿童行为管理》——邹小兵序
相关文章sign up
相关资讯sign up
热搜话题sign up