治疗精神分裂症的新作用机制药物，获FDA批准

2024年9月26日，FDA批准了百时美施贵宝（BMS）的KarXT，这是第一个治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂药物，是FDA批准奥氮平用于治疗精神分裂症35年后该适应症领域首个新机制药物。

治疗精神分裂症药物

该药物靶向大脑中称为毒蕈碱受体的蛋白质，这些受体在神经元和其他细胞之间传递神经递质信号。激活这些受体会抑制多巴胺的释放，多巴胺是一种神经系统信使，是精神分裂症标志性症状的核心，如幻觉和妄想。但毒蕈碱信号传导还调节参与认知和情绪处理的其他大脑回路。这种作用方式为 KarXT 提供了比其他精神分裂症治疗更全面的治疗效果，其他治疗主要是单独减弱多巴胺活性。

在临床试验中，KarXT不仅缓解了精神分裂症的核心症状，而且还显示出改善认知功能的迹象，同时避免了许多通常与旧抗精神病药相关的繁重副作用。“这将是精神病治疗的一场革命，我不会轻易说这句话，”霍夫斯特拉/诺斯韦尔扎克医学院的精神病学家克里斯托夫·科雷尔说，他帮助分析了试验数据。“现在，我们将能够治疗那些没有得到传统抗精神病药物帮助的人，这非常令人兴奋。”

KarXT化学结构式,希望获得量身定制的治疗

KarXT 只是旨在参与大脑中毒蕈碱受体的众多下一代候选药物中的第一款。几种后续精神分裂症疗法已经或接近临床试验，显示出提高耐受性和更方便的给药方案的前景。这一进展使临床医生和药物开发商想象一个未来，精神分裂症治疗变得更加适合个人需求 -为许多无法从当前疗法中受益或由于无法忍受的副作用而放弃它们的人提供了一种选择。“这提供了一个完全超出我们现有治疗方案的选择，”马萨诸塞州贝尔蒙特麦克莱恩医院的精神病学家 Ann Shinn 说，他与 KarXT 没有商业联系。

从拒绝到复兴

KarXT的根源可以追溯到1990年代初，当礼来公司的研究人员开始开发Xanomeline-一种毒蕈碱激活剂，主要用于增强阿尔茨海默病患者的记忆力，但它也被探索为精神分裂症的潜在治疗方法。

试验表明，该药物具有抗精神病和认知益处，但Xanomeline 还引起了恶心、呕吐和胃痛——因为毒蕈碱受体在肠道和大脑中都很活跃——导致礼来最终搁置了这种药物。

多年后，生物技术高管安德鲁·米勒（Andrew Miller）制定了一项恢复这种疗法的策略。他认识到，将毒蕈碱激活剂与另一种阻断 Xanomeline 在大脑外作用的化合物一起给药可以维持认知和抗精神病药物的好处，而不会引起严重的胃肠道不适。

2009年，Miller在马萨诸塞州波士顿成立了一家名为 Karuna Therapeutics 的公司。Karuna 将 Xanomeline 与一种名为Trospium 的药物联合使用。这种广为人知的分子阻断毒蕈碱受体，并且不会穿过血脑屏障，这意味着它可以选择性地防止肠道中的副作用，而不会干扰 xanomeline 在大脑中的作用。

KarXT 诞生了

在临床试验中，二合一药丸在缓解精神分裂症的特征症状方面优于安慰剂，没有通常与现有抗精神病药相关的体重增加、镇静或运动问题。KarXT 的副作用主要限于肠道紊乱，这些紊乱往往会在每天使用一两周后消退。也有明显的认知益处迹象，有初步迹象KarXT 还可能有助于缓解情感迟钝和缺乏动力等症状。“这令人鼓舞，”加州大学洛杉矶分校的精神病学家斯蒂芬·马德（Stephen Marder）在谈到这些辅助影响时说。（Marder 协助进行了一些分析）。但他说，这些影响需要在“重点研究”中得到验证。

高价

该药物有一些缺点。首先，它需要每天两次给药，研究表明，更频繁的给药方案与精神分裂症患者较高的不依从性和治疗中断率有关.“这是一个很大的限制，”奥马哈内布拉斯加大学医学中心的精神科药剂师内特·苏特拉（Nate Sutera）说——特别是因为现在许多抗精神病药都是长效注射剂，每年只需要几剂。

KarXT 的预期价格约为每年 20,000 美元，引起了健康经济学家对其与其他替代品相比的成本效益的担忧。尽管如此，大多数行业分析师预测需求强劲，预计年销售额峰值将达到数十亿美元。这种潜力促使百时美施贵宝（BMS）今年以约140亿美元的价格收购了Karuna。

其他制药商也看到了靶向毒蕈碱受体的价值，并寻求各种策略来改善 KarXT 的概况。一些公司正在开发具有更便捷给药方案的配方。其他人则专注于更高的靶标选择性，旨在设计仅激活特定毒蕈碱受体的分子——与认知益处相关的M1受体，或支撑抗精神病作用的M4 受体，但不能像 KarXT 那样两者兼而有之。

一种这样的候选药物，一种名为Emraclidine 的M4选择性药物，似乎具有类似于KarXT的抗精神病作用，耐受性更高，尽管根据早期临床测试，它提供的认知益处可能较少。Karuna 前首席执行官史蒂文·保罗（Steven Paul）现在是密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院的精神病学家，他对KarXT 帮助释放的针对毒蕈碱信号的创新浪潮表示欢迎，他期待发现利用这种治疗策略的最佳方法。

“现在我们有新的生物学和新的药理学需要探索，”他说。“找出答案会很有趣且具有科学意义，且希望对患者有临床益处。”

当前抗精神分裂药物效果有限、副作用大，这是病人依从性不好的一个重要原因，新机制药物的出现给广大患者带来了新的希望，良好的市场前景也使一众跨国药企将目光瞄准了精神分裂这一赛道，使精神分裂药物开发进入黄金时代。