长期以来认为孤独症谱系障碍（ASD）主要源于神经元之间的连接异常。本研究显示，大脑中的另一类细胞——少突胶质细胞（oligodendrocytes）也非常重要。
少突胶质细胞就像大脑神经电线的绝缘层
负责包裹神经纤维形成髓鞘，保证信息传递又快又稳。在携带 Shank3基因突变或缺失的孤独症患者中，脑成像显示白质异常，髓鞘化的神经纤维发育不正常。研究使用 Shank3 基因缺失小鼠，发现了髓鞘发育的错乱节奏一个奇特的发育模式：早期阶段（出生后7天）：成熟少突胶质细胞数量增多；真正形成髓鞘的比例下降；少突胶质前体细胞（OPCs）过度增殖。后期阶段（出生后21天和140天）：成熟少突胶质细胞比例明显下降；髓鞘基本蛋白（MBP）持续减少；髓鞘结构不完善。就像工厂招了很多工人，但缺乏培训和管理，最终产品（髓鞘）的质量和数量都不达标。
分子机制可能与Wnt5a-ERK信号通路有关，Shank3缺失引发连锁反应：Shank3缺失 →β-catenin和Sox9异常 →Wnt5a过度表达 →ERK信号通路过度激活 →少突胶质细胞增殖增加，但成熟受阻。
正常情况下，ERK通路控制细胞增殖与分化平衡。但在Shank3缺失下，它过度活跃，使前体细胞只会生，不会长，髓鞘无法正常形成。通过使用ERK抑制剂效果显著，使用 ERK 通路抑制剂（如 Mirdametinib/PD0325901）后，细胞层面：MBP表达恢复；少突胶质细胞正常成熟；异常增殖减少。行为层面（小鼠实验）：运动能力改善；探索和新奇物体反应增加；焦虑样行为下降。分子层面：髓鞘相关基因表达恢复；Wnt信号通路趋于正常；钙离子通道功能改善，这说明，即使在发育后期干预，也可能改善白质结构和功能，为临床治疗提供希望。
此研究的临床意义在于拓展认知
ASD 不仅是神经元异常，胶质细胞和髓鞘缺陷同样关键；精准治疗：针对特定基因突变（Shank3）的 ERK 抑制策略，可能成为定制化治疗方法；早期干预价值：发育早期异常可能长期影响大脑功能，强调早期筛查和干预；平衡的重要性：Shank3的剂量对少突胶质细胞发育非常敏感，既缺失又过量都可能扰乱髓鞘形成。
未来研究方向需要人类验证：需在 iPSC 或患者脑组织中验证；治疗推广：ERK异常在其他类型 ASD 中是否适用；核心症状改善：社交互动和沟通障碍是否受益仍需研究；长期安全性：儿童发育中使用 ERK 抑制剂的风险评估。这项研究为孤独症研究提供了新视角：孤独症不仅涉及神经元，也与胶质细胞和髓鞘发育密切相关。调节 ERK 信号通路，有望改善 Shank3 相关 ASD 的白质异常，为精准治疗开辟新路径。
参考文献：
Ma, Y., Bauer, H.F., Bockmann, J. et al. Shank3 related oligodendrocyte alterations in autism are restored by Erk pathway inhibition. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03333-1
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