复旦徐琼/澳大李日辉团队合作揭示孤独症与脆性X染色体综合征的脑网络功能连接模式异同

孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是最常见的神经发育障碍之一，最新研究显示其全球发病率约为1-2% [1]。ASD儿童的核心特征包括社交互动困难、沟通障碍和重复刻板行为[2]。由于ASD的病因和神经机制呈现出高度的复杂性和异质性，研究面临巨大挑战。

面对这种复杂性，一个颇具前景的研究策略是

专注于存在明确遗传病因、表现更为同质化的ASD亚群，深入剖析其神经病理学机制。研究表明，约20-40%的ASD病例与已知遗传综合征相关[3]。其中，脆性X综合征（Fragile X Syndrome，FXS）是ASD最常见的单基因疾病，由FMR1 基因CGG重复序列的异常扩增所致，其临床表现与ASD高度重叠，均以社交障碍和认知功能受损为主要特征[4]。因此，通过深入探究FXS，有助于揭示认知和行为症状背后的特定神经机制，为理解更广泛的ASD异质性提供聚焦的视角。然而，现有相关研究仍存在显著局限。首先，受限于FXS的低患病率，目前该疾病的功能磁共振成像（fMRI）研究证据匮乏，且多数任务态fMRI研究易受患者执行能力不足干扰，结果可靠性低，而样本多样性不足致使研究可重复性差。此外，ASD与FXS核心神经机制的异同尚未得到系统比较，这阻碍了精准干预靶点的识别。

近日，复旦大学附属儿科医院徐琼与澳门大学李日辉合作团队在Molecular Psychiatry杂志在线发表了题为“Distinct and shared intrinsic resting-state functional networks in children with idiopathic autism spectrum disorder and fragile X syndrome”的研究论文。复旦大学附属儿科医院的徐琼和乔中伟教授、澳门大学认知与脑科学研究中心的李日辉教授为该论文的共同通讯作者，复旦大学附属儿科医院的李冬蕴博士和澳门大学的冯丹勇博士生为该论文的共同第一作者。该研究利用静息态fMRI数据，首次系统揭示了在行为表型存在重叠的FXS和ASD儿童中，静息态功能连接模式及脑-行为关联既存在显著差异也存在共性。尽管FXS与ASD具有部分共同的行为表型，但它们在静息态大脑功能网络模式上存在根本差异，各自具有独特的神经连接特征。（拓展阅读：李日辉课题组往期研究成果，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：NeuroImage︱澳门大学李日辉/解放军总医院杨光团队提出多模态融合算法揭示神经血管耦合与自闭症儿童症状发展轨迹的联系；Cereb Cortex︱解放军总医院杨光/澳门大学李日辉团队合作揭示基于临床行为分型的孤独症亚组有其独特的脑电功能连接模式；Biol Psychiatry︱斯坦福/澳门大学李日辉等揭示脆性X染色体综合征女童的静息态脑网络改变与认知行为发展的关系；Mol Psychiatry︱李日辉等揭示脆性X染色体综合征女童的异常脑-眼动-行为关系）

团队招募150名3-5岁儿童（FXS 37例，4.35 ± 1.75岁；ASD 70例，3.73 ± 1.34岁；典型发育TD 43例，4.25 ± 1.83岁），采集静息态fMRI数据。所有ASD患儿通过DSM-5和ADOS-2确诊，FXS经基因检测（CGG重复>200次）确认。使用DPABI工具包进行磁共振数据处理，基于Dosenbach图谱[5]定义8个功能网络，通过基于连接组的分析和图论指标（如节点度、聚类系数）量化网络拓扑属性。统计分析校正年龄、头动和性别，并控制多重比较（FDR校正）。

研究人员系统比较了三组儿童（FXS、ASD、典型发育对照TD）的功能连接（FC），并发现相对于TD组，FXS和ASD两组儿童在默认网络（DMN）、感觉运动网络（SMN）、小脑网络（CN）和视觉网络（VN）之间的网络连接性均呈现显著降低。具体而言，FXS组在DMN内部表现出特异性的功能连接减弱。另一方面，CN与DMN之间的连接在ASD组中显著减弱，并且两组患儿在CN内部，CN与SMN以及CN与VN之间的网络间连接也都出现了显著下降。研究还观察到，FXS和ASD患儿均存在小脑网络的拓扑结构改变，而ASD组特别表现在整合感觉与视觉信息以及协调运动功能的相关脑区的聚类系数显著降低。此外，研究者发现，FXS患儿社会情感障碍的严重程度与多个大脑-小脑网络平均功能连接的相关性模式，与ASD患儿显著不同。在FXS组中，小脑Crus I区的拓扑测量指标与DNA甲基化水平呈负相关。

功能连接异常对比

FXS组DMN内部连接强度显著低于ASD组和TD组（F=6.96, p=0.009；FXS vs. ASD: p=0.001；FXS vs. TD: p=0.003），表明DMN功能抑制是FXS特异性标志。ASD与FXS共享CN内部连接减弱（F=8.614, p=0.003；FXS/ASD vs. TD: p<0.001）。跨网络分析显示，两组患儿CN-SMN连接（F=12.739, p<0.001；FXS/ASD vs. TD: p<0.0001）和CN-VN连接（F=15.123, p<0.0001；FXS/ASD vs. TD: p<0.0001）均显著下降，表明小脑-感觉/视觉整合障碍为共性机制（图1）。

拓扑结构差异

ASD组全局效率（Eglob）和局部效率（Eloc）低于TD组（z=−2.618, p=0.004；z=−2.549, p=0.005）（图2A，B），节点分析显示楔叶（Cuneus，视觉信息整合区）和中央前回（Precentral gyrus，运动协调区）聚类系数降低（ASD vs. TD: p<0.001），反映感觉-运动整合缺陷（图2D）。FXS组小脑IV-V小叶聚类系数异常（FXS vs. TD: p=0.0001），而小脑Crus I节点度在两组均下降（FXS/ASD vs. TD: p<0.0001），突显小脑为关键枢纽（图2D）。

脑-行为与分子关联

FXS组社交障碍（SA）与刻板行为（RRB）呈现 “孤立发展” 模式，其CN-DMN，CN- SMN，VN-SMN连接与SA评分相关性均显著不同于ASD组（图3）。分子层面，FXS男性患儿小脑Crus I节点度与FMR1甲基化水平负相关（r=−0.434, p=0.016），全突变（FM）组甲基化更高且发育商数（DQ）更低，印证表观遗传调控影响神经功能（图4）。

文章结论与讨论，（未来）启发与展望

该研究通过静息态fMRI首次系统分析了孤独症谱系障碍（ASD）与脆性X综合征（FXS）的脑网络差异模式，深化了对两种疾病共性与特性的理解。核心发现表明，FXS以默认网络（DMN）内部功能连接的特异性抑制为神经标志，而ASD与FXS则共享小脑网络（CN）的异常—包括网络内部连接减弱及其与DMN、感觉运动网络（SMN）、视觉网络（VN）的交互损伤。此外，研究还发现脑-行为的解耦现象，即FXS患儿社会情感障碍的严重程度与小脑-大脑网络功能连接的相关模式与ASD存在本质差异。同时，FXS组小脑Crus I区的拓扑指标与FMR1基因的DNA甲基化水平呈显著负相关。这些发现证实了DMN和小脑网络在两类疾病中的病理地位，其分子机制关联为临床异质性提供了新解释，强调需针对ASD和FXS设计差异化干预策略。

研究存在一定的局限性，首先FXS样本量较小且女性参与者匮乏，限制了性别差异分析。此外，本研究的横向招募设计难以追踪网络发育轨迹。基于此，未来研究亟需开展纵向队列监测小脑网络发育动态，推动神经发育疾病诊疗从症状描述向机制驱动的精准医疗范式根本性转变。

本研究的资助包括：国家自然科学基金、澳门科学技术发展基金、安徽省自然科学基金、美国中华医学会国际合作项目、复旦大学附属儿科医院学科带头人培育计划支持。

徐琼课题组简介：徐琼主任医师，复旦大学附属儿科医院儿保科科室副主任，从事儿童保健及发育行为儿科学医教研工作20余年。构建了多个神经发育障碍性疾病的儿童队列（脆性X综合征、雷特综合征、ADNP综合征等）。临床长期致力于ASD早期诊治研究，是中国大陆首位 ESDM（Early Start Denver Model）国际认证培训师，推动国际前沿ASD干预理念在中国的临床转化与专业培训。以第一/通讯作者在Molecular Psychiatry、Molecular Autism等期刊发表论文35篇。主持5项国家级、省部级和国际合作项目。

李日辉课题组简介：李日辉博士，澳门大学认知与脑科学研究中心助理教授，课题组长，博士生导师，美国斯坦福大学医学院博士后。研究方向为多模态融合脑功能成像、计算精神病学和多人脑同步的神经机制。在Molecular Psychiatry、Biological Psychiatry、Neuroimage等期刊发表论文50余篇，ESI高被引论文1篇。主持包括国自然青年基金、澳门科学技术发展基金、广东省面上等多个项目。

参考文献
1 Baio J, Wiggins L, Christensen DL, et al. Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years - Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2014. MMWR Surveill Summ. 2018 Apr 27;67(6):1-23. doi: 10.15585/mmwr.ss6706a1. 
2 Bhat S, Acharya UR, Adeli H, et al. (2014). Autism: cause factors, early diagnosis and therapies.Reviews in the neurosciences,25(6), 841–850. doi: 10.1515/revneuro-2014-0056
3 Manoli, D. S., & State, M. W. (2021). Autism Spectrum Disorder Genetics and the Search for Pathological Mechanisms.The American journal of psychiatry,178(1), 30–38. doi: 10.1176/appi.ajp.2020.20111608
4 Hagerman R, Hoem G, & Hagerman P. (2010). Fragile X and autism: Intertwined at the molecular level leading to targeted treatments.Molecular autism,1(1), 12. doi: 10.1186/2040-2392-1-12
5 Dosenbach, N. U., Nardos, B., Cohen, A. L., et al. (2010). Prediction of individual brain maturity using fMRI.Science (New York, N.Y.),329(5997), 1358–1361. doi: 10.1126/science.1194144

撰文︱冯丹勇，李冬蕴
审阅︱李日辉，徐琼
责编︱王思珍