1-磷酸鞘氨醇与孤独症谱系障碍相关临床表型的关联性

于佳弘 刘思彤 华然 李齐 李想 范莉莉 施梅

150001 哈尔滨医科大学附属第一医院精神科（于佳弘、刘思彤、施梅）；20237 乔治华盛顿大学（华然）；150001  哈尔滨医科大学公共卫生学院（李齐、李想、范莉莉）

【摘要】 孤独症谱系障碍（autistic spectrum disorder，ASD）是一组神经发育障碍性疾病，目前病因尚不明确，其核心症状为社交障碍、重复行为和兴趣受限，其他症状包括认知障碍、感知觉障碍、焦虑抑郁等。1- 磷酸鞘氨醇是神经酰胺的降解产物，在脑组织中含量丰富，在脑发育及调节神经元增殖、分化、存活和凋亡方面发挥重要作用。已有证据表明1- 磷酸鞘氨醇在ASD 儿童血清中明显增高，且与其临床表型相关。现对近年来1- 磷酸鞘氨醇与ASD 相关临床表型的关联性进行综述。

【关键词】 孤独症谱系障碍； 1- 磷酸鞘氨醇； 临床表型； 综述

基金项目：国家自然科学基金项目（81703251）；中国博士后面上资助项目（2018M631961）

·综述·

孤 独 症 谱 系 障 碍（autistic spectrum disorder， ASD）是一组起病于婴幼儿时期的神经发育障碍性疾病，其核心症状为社交障碍、重复行为和兴趣受限。除此之外，患者还可能会出现一些其他症状， 如认知障碍、感知觉障碍、焦虑抑郁等［1］。其临床表型具有很强的异质性。近年来，ASD 患病率一直处于上升的状态，亚洲国家的ASD 综合患病率从0.15% 逐步增长为0.36%［2］。ASD 的病因仍不明确，最近，有研究发现ASD 儿童血清中1- 磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）水平明显升高，且与ASD 临床表型明显相关［3］。目前，针对S1P 与ASD的研究尚浅，了解S1P 在ASD 相关临床表型中的作用及机制，可为今后ASD 发病及病因深入研究提供帮助。故本文主要侧重介绍S1P 与ASD 相关临床表型的关联性研究进展。

一、1- 磷酸鞘氨醇

S1P 是神经酰胺的降解产物，广泛存在于各种类型细胞，在脑组织中含量丰富。神经酰胺水解成鞘氨醇，鞘氨醇通过两种不同的鞘氨醇激酶亚 型（sphingosine kinase 1 & 2，SphK1 和SphK2）合成S1P，随后S1P 可被鞘氨醇磷酸裂解酶 1（S1P- Lyase，SGPL1）不可逆裂解产生长链醛和磷酸乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE） 。 由 SphK1 催 化生成的S1P 主要在细胞外与5 种特异性S1P 受体（sphingosine-1-phosphate receptor，S1PR）结 合从而发挥作用；由SphK2 催化生成的S1P 主要在细胞内作为第二信使发挥作用，在脑发育、调节神经元增殖、分化、存活和凋亡方面发挥重要作用［4-5］。近年来发现S1P 信号通路参与多种神经和精神疾病的发生、发展过程，包括阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）［6］、帕金森病［7］、焦虑［8］等。这些疾病的某些临床表现与ASD 十分相似。2016 年Wang 等［3］首次在ASD 患儿的血清中检测出S1P 明显升高；2018 年Wu 等［9］在丙戊酸诱导的ASD 模型鼠中验证了降低S1P 水平可减轻大鼠的空间学习和记忆障碍。2020 年De Simone 等［10］在ASD 模型鼠BTBR 鼠中验证了拮抗S1P 受体可恢复ASD 的社交功能障碍。越来越多的证据表明，S1P 可能参与ASD 相关多种临床症状的发生、发展。

二、S1P 与ASD 相关临床表型的关联研究

ASD 患者主要表现为社交障碍、兴趣狭窄和重复刻板行为，并常伴有认知障碍、感知觉障碍和焦虑抑郁等症状。近年来的众多研究发现，S1P 与其中的社交功能障碍、认知功能障碍、感知觉障碍和焦虑抑郁高度相关，围绕该主题归纳了S1P 在ASD 及其他神经精神疾病研究的主要进展，旨在为了解ASD 的病因和发病机制以及后续的研究提供一定方向和帮助。

1.S1P 与社交障碍：

ASD 的典型特征之一是在社会交流和互动中表现出持续性损害。患者对社交互动的需求减少，缺乏与他人的情感共享，在交流中常言语重复，生硬而直白，且难以理解和应对复杂的社交暗示，导致患者必须有意识地在社交中考虑如何回应，而这种能力也需要后天学习训练，不仅给患者带来痛苦，也为其家人和社会带来沉重负担［1］。研究发现，ASD 模型鼠海马中的S1P 含量水平增高。已证实长期给予S1P 受体激动剂FTY720 可降低已升高的S1P 水平，结果使ASD 模型鼠的社交功能显著恢复。海马CA1 区神经元丢失和凋亡减少，氧化应激反应减轻，中枢和外周的炎症水平降低，包括小胶质细胞的活化抑制，炎性因子IL-1β 和IL-6 的水平明显降低，并且增加海马中神经营养因子BDNF 和神经调节蛋白1（NRG-1）表达［10-11］。因此，抑制S1P 信号通路可能减轻ASD的社交障碍。社交能力受损在多种神经精神疾病中都有发现，除在ASD模型中的作用外，FTY720 也可通过恢复突触前Ca2+ 水平改善自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型和认知缺陷遗传小鼠模型的社交偏好与新鲜感的损害［12-13］。目前，S1P 在社交障碍中的研究较少，但上述证据已说明降低S1P 可减轻包含ASD 的多种疾病的社交功能。S1P 与社交功能障碍高度相关，支持S1P 信号通路作为治疗ASD 靶点的潜在作用。

2.S1P 与认知功能障碍：

研究发现，抑制S1P 通路可减轻认知功能障碍。ASD 患者常表现出认知功能障碍，智力可低于正常水平，存在学习困难， 难以计划、组织和应对新变化，这对患者的学业和成年后的事业发展产生严重的负面影响，甚至损害其日常生活和自理能力［1］。使用FTY720 降低S1P和S1PR1 的水平，能有效恢复ASD 模型鼠的学习和记忆能力，并增加海马中认知相关蛋白p-CaMK Ⅱ 和p-CREB 的水平，改善氧化应激、神经炎症、凋亡和神经元丢失［11］。SphK 抑制剂SK Ⅰ - Ⅱ阻断关键酶SphK，减少S1P 生成，同样可使ASD 模型鼠的空间学习和记忆能力恢复，减少海马神经元的凋亡， 并可提升自噬能力［9］。在ASD 的研究中发现，抑制S1P 通路可减轻认知功能障碍。由于认知功能障碍是许多神经精神疾病的共同特征，除了针对ASD 模型的研究之外，S1P 与认知的相关性已经被广泛研究，可为ASD 研究提供参考。一些研究观察到拮抗S1PR1 能改善认知，而升高S1P 水平则导致认知损害，且其可能作用机制与在ASD 中的研究结果相似，包括在狼疮模型和亨廷顿舞蹈症模型小鼠中拮抗S1PR1改善神经炎症，从而可减轻认知障碍［14-15］。在脑白质损伤模型中降低少突胶质前体细胞S1PR1 蛋白表达，可长期改善脑白质结构和认知功能［16］。此外，在S1P 代谢途径的下游，敲除SGPL1 降低代谢产物PE 水平和增加底物S1P 水平会降低小鼠的自噬能力，并出现认知功能的严重损害［17］。这些证据均表明抑制S1P 信号通路可减轻认知障碍。

S1P 可通过对神经系统的保护作用而改善认知水平。另有研究显示，S1P 可通过对神经系统包括海马和血- 脑脊液屏障（blood brain barrier，BBB）的保护作用而改善认知水平。在AD 模型小鼠中敲除SphK2 后导致的S1P 水平降低，会减小海马体积并增加神经退变以及出现认知受损［18-19］。S1PR1 可促进海马神经干细胞的增殖分化，提高海马齿状回区神经前体细胞的增殖和存活［20-21］，激动S1PR1，因此改善AD 模型鼠的学习和记忆障碍［6，22］。除了对海马神经元的保护作用之外，研究还发现对新生小鼠进行BBB 内皮细胞特异性S1PR1 基因敲除，导致BBB 对小分子物质破坏性渗漏，从而使小鼠出现识别记忆障碍［23］。此外，S1P 其他受体也与认知功能相关。S1PR2 或S1PR3 敲除均使小鼠出现空间工作记忆受损，胶质细胞增生，海马CA3 区主神经元兴奋性普遍降低［24-25］，S1PR5 则同样具有维持BBB完整性的作用，激动S1PR5 能逆转小鼠与年龄相关的认知能力下降［26］。上述证据的差异性说明S1P信号通路在不同疾病模型认知功能的作用方式可能有所差别，但其在认知功能中的重要作用毋庸置疑， 可为ASD 发病机制的研究提供参考。

3.S1P 与感知觉异常：

很多ASD 患者表现出感觉过敏或感觉迟钝现象，可出现对某些声音出现极端反应以及过度嗅闻或触摸物体等行为异常，又可因对疼痛和冷热表现迟钝，出现自伤等危险行为而不自知，带来极大的安全隐患［1］。目前，尚无针对 ASD 的有关S1P 和感知觉异常之间的研究，但在其他疾病中已有一些研究，其可能的作用机制可为今后ASD 研究提供参考。

S1P 参与疼痛的发生机制，鞘内注射磷酸化FTY720 直接激动S1PR1 和S1PR3，会使神经病理性疼痛状态的小鼠疼痛减轻［27］。激动S1PR1 还可逆转多发性硬化模型小鼠的痛觉过敏，且降低脊髓背角神经元中枢敏化的细胞标志物，包括Ca2+ 动员、细胞外调节蛋白激酶（ERK）的磷酸化以及胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和钙离子接头蛋白1（IBA1）的上调［28］。然而，关于S1P 受体在神经病理性疼痛中的作用产生了不一致的看法。Laura 等［29］发现，FTY720 在急性热痛中起受体直接激动的作用，而对慢性神经病理性疼痛中起受体功能拮抗的作用。此外，S1PR3 以S1P浓度依赖的方式引发疼痛。足底注射低浓度（0.2 μmol/L）S1P 不会引起疼痛，而高浓度（2 μmol/L） S1P 会引起疼痛。敲除S1PR3 可明显降低机械疼痛敏感度［30-31］。由此可见，S1P 受体参与疼痛发生的机制可能涉及十分复杂的双相关系，这有待于今后的研究解决。

有报道显示，S1P 信号参与听觉功能。编码S1PR2 基因的两个错义突变可导致人类先天性听力障碍，在有血缘关系的巴基斯坦家庭中与先天性深度听力障碍共分离［32］。在动物实验中发现，S1P 的特异性转运体鞘脂转运体2（sphingolipid transporter2，Spns 2）参与维持正常的听觉功能。缺乏Spns2 导致产生正常耳蜗内电位的关键基因表达减少，小鼠在2～3 周龄时迅速丧失听力［33］。另有研究发现， S1P 介导听神经母细胞的增殖和存活，对诱导耳道形成起到至关重要的作用［34］，并可通过S1PR2 帮助肌动蛋白细胞骨架的重塑，促进细胞分化，维持耳蜗的完整性［35］。S1P 除了参与听觉功能外，其受体在体外和体内嗅鞘细胞中均有高表达。S1P 通过S1PR1 诱导嗅鞘细胞增殖需要转录共激活因子相关蛋白，条件性敲除此蛋白使嗅鞘细胞增殖减少，损害嗅觉感觉神经元的轴突投射和生长，表现出嗅觉功能受损，侧面验证了S1P 信号对嗅觉功能有着重要的作用［36］。以上研究说明S1P 与感知觉异常密切相关，鉴于感知觉异常为ASD 的重要临床表型， 研究S1P 在ASD 感知觉异常中的作用意义重大。

4.S1P 与焦虑抑郁：

由于ASD 症状的持续存在， 患者长期承受困难和压力，患有ASD 的青少年和成年人更容易产生焦虑和抑郁，同时非ASD 的主要症状也不可小觑［1］。研究表明，患有创伤后应激障碍的退伍军人血液中S1PR3 mRNA 的表达降低，且表达与症状严重程度呈负相关。动物实验同样发现社会失败模型大鼠中心理脆弱的大鼠较心理韧性大鼠内侧前额叶皮质的S1PR3 表达减少，敲除S1PR2 或S1PR3 均会增加焦虑和抑郁水平；过表达S1PR3 不仅减轻焦虑和抑郁的相关行为，而且促进促肾上腺皮质激素（ACTH）的产生使大鼠增加对于应激原的适应能力［24，37］。FTY720 治疗显著增强小鼠区分相似环境中的恐惧对象的能力，此能力的缺陷会导致广泛性恐惧和焦虑［21］。FTY720 还可增加小鼠的记忆和学习相关的组蛋白乙酰化，增强恐惧记忆的消退［19］，并减少抑郁行为［14］。以上数据都支持S1P信号通路可通过不同作用降低焦虑抑郁样情绪，然而Lei 等［38］对此观察到了不同的结果，SphK2 基因敲除小鼠表现出恐惧条件反射增强，但恐惧记忆的消退与对照小鼠相似。此外，Jang 等［8］的研究发现，施加束缚应激和电击应激的大鼠血清中S1P 升高， 静脉直接注射S1P显著降低杏仁核酪氨酸羟化酶表达，诱导大鼠应激时出现焦虑。在ASD 患者中存在的焦虑抑郁易感性或支持S1P 的诱导增加的作用，可见S1P 如何介导焦虑相关作用还有待进一步确认。

三、小结

目前，研究表明S1P 信号通路参与了ASD 的社交功能障碍和认知功能障碍，并可调节大脑中的氧化应激、神经炎症、凋亡、自噬、神经元增殖和存活、BBB 以及多种神经营养因子的生成，但在不同疾病模型中的作用存在差异，也可能与其基线水平相关。S1P 与疼痛异常也高度相关，但S1P 受体在疼痛中的作用具有矛盾性，或许其参与疼痛的机制涉及十分复杂的双相关系，需今后的研究加以明确。目前，对于听力和嗅觉的研究较少，仅停留在S1P 信号通路可维持其正常解剖结构功能方面，只能认为S1P 信号与听力和嗅觉相关，而ASD 患者存在的感觉过敏和感觉迟钝表现可能有更高级别的脑区参与其中，对此仍需进一步研究。此外，关于S1P 与焦虑抑郁的证据不甚明确，多数支持S1P 受体介导减轻焦虑抑郁的作用，但也有证据表明S1P 会诱导焦虑产生，而ASD 的焦虑抑郁易感现象或可支持后者。这也许是因为S1P 不同的受体拥有不同的作用； 也许是由于前者使用FTY720 作为治疗药物，而其拥有对S1P 受体激动和拮抗的双相作用，今后可着重针对此进行明确研究。综上所述，S1P 及其代谢在ASD 研究中已有初步认识，但认识尚浅。S1P 在ASD 相关多种临床表型中有着重要作用，未来需在此基础上进一步剖析S1P 在ASD 中的作用及机制， 以探寻治疗ASD 的新方法。

利益冲突 

文章所有作者共同认可文章无相关利益冲突

作者贡献声明  构思与设计、文献检索、文献资料质量评估，数据提取以及文章撰写为于佳弘，监督管理资料收集、文章的质量控制及中英文的修订为刘思彤，文献资料的筛选为华然、李想，文章构思、质量控制、中英文的修订为李齐，文章构思与设计、文献资料的筛选、文章修改为范莉莉，文章构思与设计、中英文修订为施梅

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