儿童青少年睡眠问题与代谢综合征的关联

张颖鑫1陶舒曼1,2
 (1.安徽医科大学第二附属医院,安徽合肥2306012.出生人口健康教育部重点实验室/安徽人口健康与优生省级实验室)
                

【摘要】：儿童青少年代谢综合征(MetS)患病率逐渐升高，严重危害其当前健康，增加成年期心血管疾病风险。睡眠行为是调节人体代谢的重要组成部分，越来越多的证据表明儿童青少年睡眠不足、睡眠障碍、昼夜节律紊乱与MetS风险升高有关。本文综述了儿童青少年睡眠问题与MetS的关联，并探讨潜在的生物学机制，为开展公共卫生干预，降低儿童青少年代谢风险提供科学依据。
关键词：睡眠代谢综合征儿童青少年
中图分类号：R725.8文献标识码：A文章编号：1008-6579(2023)10-1101-05

基金:国家自然科学基金(82273653)作者简介:张颖鑫(1996-),男，浙江人，硕士学历，主要研究方向为代谢与肾脏病。陶舒曼

前言

代谢综合征(metabolic syndrome, MetS)是一组包括葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、中心性肥胖、血脂异常和高血压症状的总称[1],严重危害儿童青少年当前健康，增加成年期心血管疾病及2型糖尿病风险[2-3]。全球儿童青少年MetS患病率不断增加，2010年数据显示，美国儿童青少年MetS的患病率为4.2%～8.4%[4]。儿童青少年MetS风险与体力活动、静坐行为、肥胖、饮食、吸烟、饮酒等健康危害行为密切相关。近年来，儿童青少年睡眠问题突出，越来越多的证据表明睡眠行为可能与MetS存在关联。因此，本文综述了儿童青少年多种睡眠问题与MetS的关联，并探讨潜在的生物学机制，为开展公共卫生干预降低儿童青少年终生健康代谢风险提供科学依据。

1 儿童青少年代谢综合征的评价标准和流行情况

目前，儿童青少年人群MetS的评价标准尚未统一，大多数研究使用国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation, IDF)或美国国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program, NCEP)关于成人高胆固醇血症诊断、评估及治疗的第三次报告——成人治疗专题小组Ⅲ(Adult Treatment Panel Ⅲ,ATP Ⅲ)标准来界定儿童青少年人群中的MetS。主要包含4个部分：高胰岛素血症/糖代谢紊乱/胰岛素抵抗、动脉高血压、血脂异常、腹型肥胖。IDF指出儿童青少年MetS 诊断标准主要包含两个方面：一是腹型肥胖，即腰围达到总体的第90百分位数；二是以下4个标准中满足任意2个：1)甘油三酯(triglyceride, TG)≥1.7mmol/L;2)高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)<1.03mmol/L;3)收缩压(systolic blood pressure, SBP)≥130mmHg或舒张压(diastolic blood pressure, DBP)≥85mmHg; 4)空腹血糖(fasting blood-glucose, FBG)≥5.6mmol/L或存在糖尿病[5]。而ATP Ⅲ标准中个别指标参考标准有所改变，以更好地反映儿童青少年的代谢风险，此外，该标准认为任意3个及以上指标异常可诊断为MetS。
根据不同MetS诊断标准，儿童青少年MetS患病率会有所不同。既往研究显示，采用ATP Ⅲ判断标准评估美国青少年MetS总患病率约为1.2%～9.8%,使用IDF标准评估青少年MetS患病率为4.5%～8.4%;而学龄期和青春早期人群MetS患病率较低，约为0.2%～1.2%,这可能是由于青春期发育对胰岛素抵抗产生影响[2]。中国儿童青少年MetS患病率相较于美国等发达国家较低，总体流行率为2.3%,这可能和我国儿童肥胖率较低有关；此外，该研究还发现不同经济水平和地理环境儿童青少年MetS患病率存在差异，这可能是由于受到不健康生活方式、高钠饮食及性别等方面影响[6]。

2 儿童青少年睡眠问题与代谢综合征的关联性

2.1 睡眠时长与代谢综合征
根据2015年美国国家睡眠基金会建议，儿童青少年最佳睡眠时长分为4段：幼儿11～14h、学龄前儿童10～13h、学龄儿童9～11h、青少年8～10h[7]。研究表明，睡眠时长和MetS之间存在U型关联，睡眠时间过长或者过短都可能增加儿童青少年MetS的发生风险[8-10]。然而，睡眠时长与儿童青少年MetS的关联仍存在争议。一项研究使用腕式活动记录仪对125名青少年进行为期2周的夜间睡眠测量，发现睡眠时长与MetS无显著相关[11]。因此，有学者提出睡眠时长与儿童青少年MetS之间的关联可能受到其他因素的影响，如由白天不同水平的中度至剧烈体力活动介导[12]。值得注意的是，目前大部分为横断面研究，大多未对身体活动、肥胖等混杂因素进行调整，且睡眠时长采用自我报告方式进行测量。因此，未来应开展多地区前瞻性队列或精细化RCT研究，控制可能的混杂因素，增加客观测量指标，来验证睡眠时间与MetS之间的关联性。
2.2 睡眠障碍与代谢综合征
睡眠障碍在儿童与青少年中也较为常见，约25%的儿童曾出现过1种或以上的睡眠问题，51%的青少年报告每周至少1次入睡困难[13]。睡眠障碍疾病种类较多，常见的有失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征等[13-14],这些睡眠障碍会导致睡眠连续性中断从而引起睡眠碎片化(sleep fragmentation, SF),进而对代谢健康产生不利影响[15]。
2.2.1 失眠
失眠是睡眠障碍中常见的一种，其症状包括以下一项或多项：开始入睡困难、难以维持睡眠、早醒且无法重新入睡或精神不振的睡眠[16]。多项成人研究表明失眠与MetS存在显著关联，在控制了睡眠时长及睡眠呼吸暂停混杂因素后，失眠者MetS发生风险增加1.97倍[17]。来自中国台湾地区的一项涵盖2.6万人的大样本研究结果显示，控制睡眠时间因素影响后，失眠者MetS各成分异常发生风险显著增加[18]。此外，一项为期3年的纵向研究也表明入睡困难及睡眠不解乏等失眠具体症状能够预测MetS的发展[19]。失眠对于儿童青少年MetS的影响并无直接相关研究，但考虑到儿童青少年失眠率发生高(25%～62%),且失眠会引起的睡眠时长缩短，导致身体活动减少，增加肥胖及糖尿病风险[20]。因此，亟需在儿童青少年人群中展开队列研究以明确失眠与MetS的关联。
2.2.2 睡眠呼吸障碍
现有证据表明，睡眠呼吸障碍(sleep-disordered breathing, SDB)与青少年MetS的发生存在关联。Redline等[21]发现与未患有SDB的青少年相比，患有SDB的青少年MetS风险增加6.49倍，且在调整体质量指数(body mass index, BMI)后观察到，MetS各个成分(包括收缩压和舒张压、低密度脂蛋白胆固醇和空腹胰岛素水平)异常与SDB之间存在关联。一项荟萃分析也表明SDB独立增加MetS的发生风险[22]。然而，一项肥胖青少年饮食和运动多学科干预研究发现，SDB青少年MetS发生风险降低主要由体重减轻和血脂改善介导，不受SDB的影响[23],但该研究样本量较少。因此，需要更大样本来进行进一步探讨是否可以通过干预SDB降低MetS风险。
2.3 昼夜节律紊乱
昼夜节律紊乱通常表现为睡眠时间不规律、晚睡晚起，通常以时型、睡眠和觉醒时间以及褪黑素释放等来表示。目前已证实昼夜节律紊乱与成人MetS有关，韩国一项横断面研究表明夜晚型中年人患有MetS的风险是清晨型中年人的1.74倍[24]。另一项在西班牙裔及拉丁裔成人中开展的研究也表明，相对于清晨型，中间型及夜晚型成人MetS的风险更高[25]。虽然昼夜节律紊乱与儿童青少年MetS关联的直接研究较少，但青少年昼夜节律紊乱与MetS不同成分存在关联。昼夜节律紊乱的青少年胰岛素分泌和葡萄糖耐量较低[26];另一项前瞻性研究也发现夜晚型青少年在大学期间体重增加更多[27]。未来可在儿童青少年人群中展开队列研究以明确昼夜紊乱对于儿童青少年MetS的影响。
2.4 儿童青少年代谢综合征对睡眠的影响
流行病学研究发现，超重肥胖儿童中MetS的流行率高达60%[28]。有数据显示，肥胖儿童中阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnoea, OSA)患病率高达60%,远高于总体儿童OSA患病率1%～6%[29]。Baran等[30]发现，肥胖儿童青少年患有不宁腿综合征风险较高。此外，与健康对照组相比， 1型糖尿病儿童睡眠效率明显较低，唤醒指数、周期性肢体运动指数和呼吸暂停-窒息指数明显升高，睡眠潜伏期、浅睡眠百分比和快速眼动百分比明显较长[31]。患有SDB的儿童其疾病严重程度与血压升高有关[32]。因此，仍需进一步探索儿童青少年睡眠问题与MetS的双向关联。

3 儿童青少年睡眠问题与MetS关联的生物学机制

3.1 生物钟基因
昼夜节律在分子水平上，是基于由一组生物钟基因和蛋白质组成的转录-翻译反馈回路，其核心生物钟基因则包括BMAL1、CLOCK、PER、CRY等[33]。在动物实验中就发现，生物钟基因作为昼夜节律的核心，与MetS发展存在密切关联。敲除生物钟基因可影响小鼠血压变化及纤维酶原激活物抑制剂1(PAI-1)昼夜变化，而PAI-1在临床上与胰岛素抵抗有关[34]。生物钟基因还参与葡萄糖稳态，当核心生物钟基因受损，其葡萄糖代谢也受到了损伤，这可能是因为生物钟基因调节葡萄糖耐量及胰岛素敏感性的昼夜节律变化[35]。此外，生物钟基因中BMAL1还介导参与脂质代谢的基因转录。当睡眠时间缩短后，还会引起生物钟基因CRY2表达差异，影响其对HDL的控制，进而影响脂质代谢[35]。生物钟基因的变化及表达差异会影响葡萄糖代谢、脂代谢及血压等变化，可能是导致MetS发生发展的机制之一。
3.2 间歇性缺氧及睡眠碎片化
睡眠障碍会引起的SF及间歇性缺氧并通过不同途径影响人体代谢。在动物实验中发现，SF会引起蛋白酪氨酸磷酸酶1B表达和活性进一步增强，而这种信号通路会促使食物摄入过多，导致体重增加，还会增加介导内脏白色脂肪组织胰岛素敏感性降低，进而发生代谢功能障碍[36]。间歇性缺氧通过下调参与胰岛素释放的CD38来减弱葡萄糖诱导的胰腺β细胞分泌胰岛素[35]。此外，SDB期间因重复的再氧合增加，会导致活性氧(reactive oxygen species, ROS)增加，而β细胞对ROS诱导的损伤表现出高度敏感性，从而加重β细胞功能障碍的形成，导致葡萄糖耐受不良和高血糖症[36-38]。
3.3 内分泌调节紊乱
瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，其主要参与饱腹感信号和能量平衡[39]。瘦素主要通过跨膜受体LEP-R发挥多效作用，与跨膜受体结合后对瘦素信号传导和相关JAK2的激活，此外瘦素与LEP-R结合还可以激活磷酸肌醇-3激酶(PI3K)和丝分裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)信号级联。这些途径的激活都有助于瘦素发挥抑制食欲、刺激减肥和增加发热的作用[40]。研究发现，睡眠时长有限者较睡眠延长者的瘦素水平下降26%,睡眠时长较短者较正常者瘦素水平下降16%[41]。内脂素作为一种脂肪因子，可以结合胰岛素受体，是胰岛素-胰岛素受体结合的竞争性抑制剂，而睡眠时间较短者内脂素水平升高[42]。因此，睡眠减少可能导致内分泌系统紊乱，增加人群肥胖风险及使胰岛素敏感下降，进而导致MetS的发生发展。
3.4 炎症机制
有研究表明，儿童青少年睡眠时长减少或患有SDB时出现炎症介质CRP、TNF-α、IL-6水平升高[43-44]。TNF-α则可通过不同方式改变胰岛素的敏感性，从而影响代谢紊乱，一是可通过降低葡萄糖转运蛋白-4表达，诱导胰岛素受体底物-1蛋白质丝氨酸磷酸化，阻止胰岛素受体信号通路的正常发挥[45];二是可以通过抑制脂联素分泌，这种由脂肪细胞分泌的，其主要作用是对于胰岛素增敏的一类激素，从而达到降低胰岛素的敏感性作用[46];三是可诱导内质网应激，从而减弱胰岛素受体信号通路[47]。此外，TNF-α还可以通过诱导TG、胆固醇水平以及3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶活性的增加直接影响脂质代谢[48]。总体而言，睡眠问题会引起炎症介质的增多，而炎症介质又通过不同途径导致胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱等，从而诱导MetS的发生。

综述

总上所述，睡眠问题可通过生物钟基因、间歇缺氧、诱导内分泌紊乱及刺激炎症因子等多种生物途径对儿童青少年MetS的发生产生影响，而代谢障碍又会反过来影响睡眠，从而形成恶性循环。因此，对儿童青少年睡眠问题进行早期识别和干预，可降低MetS发生风险。然而，目前的研究多数采用问卷调查方式评价睡眠状况，睡眠监测等客观评估研究难度相对较大，制约了相关研究结果的推广；此外，长期队列研究和RCT研究较为缺乏，证据相对不足；从生物学机制来看，大多聚焦于成人与动物实验，应该考虑到儿童青少年时期不同于成人的生长发育需求，进一步探讨睡眠问题与MetS关联的潜在机制。

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