皮质醇浓度与ADHD患儿反应抑制和冲突控制的关系

王少霞1,2孙静2张翔2王艳荣3方建群3杜芸芸3武楚君3张瑞霞2
(1.宁夏医科大学,银川7500042.宁夏民政厅民康医院,银川7500113.宁夏医科大学总医院心理卫生中心,银川750004)
                

【摘要】：目的：探究不同皮质醇浓度对注意缺陷多动障碍（ADHD）患儿反应抑制和冲突控制的影响。方法：对98例ADHD患儿觉醒后4个时间点的唾液皮质醇浓度进行分析检测，采用Go/NoGo和Stroop任务分别评估ADHD患儿的反应抑制功能和冲突控制功能。结果：多动冲动型患儿在完成Go/NoGo任务时在三个亚型中NoGo正确率最低(P<0.001)，错误NoGo反应时间最长(P<0.001)；混合型患儿在完成Stroop任务中字色不一致时间在三个亚型中最长(P<0.05)；低皮质醇浓度组患儿比高皮质醇浓度组在Go/NoGo任务中NoGo正确率更低(P<0.01),Stroop任务中字色不一致任务的时间更长(P<0.01)；皮质醇浓度与亚型的交互作用显著，进一步简单效应分析显示，仅低皮质醇浓度组存在临床亚型差异，ADHD-HI组在NoGo任务正确率(P<0.01)、错误NoGo反应时间(P<0.01)、字色不一致时间(P<0.01)上显著低于ADHD-C组和ADHD-I组。结论：临床亚型和皮质醇浓度共同对ADHD患儿的抑制控制功能产生影响。
【关键词】：注意缺陷多动障碍抑制控制唾液皮质醇
中图分类号：R395.2

基金:宁夏回族自治区重点研发计划项目：儿童注意缺陷多动障碍的认知-行为治疗计算机系统研发及临床研究（项目编号：2019BFG02006）作者简介:方建群，

前言

注意力缺陷多动障碍（attention deficit/hyperactivity disorder,ADHD）是一种儿童期常见的神经生物学发育障碍[1]，可分为三种亚型：注意力缺陷型（ADHD-I）、多动/冲动型(ADHD-HI)和混合型(AD-HD-C)[2]。大量临床研究显示，抑制控制是ADHD认知功能缺陷的核心[3-5]。抑制控制（inhibition control,IC）是指个体主动抑制甚至中止与目标不相容的想法或冲动行为，做出有利于目标实现反应的一种能力[6]。根据影响ADHD核心症状的作用机制分为反应抑制和冲突控制[7]。反应抑制(reaction inhibition)是一种行为层面的抑制能力[8]。反应抑制缺陷是一种无法等待和失去控制的表现，在任务中患儿经常急于做出反应而犯错误[9]。几项研究使用反应抑制经典范式Go/No Go任务对ADHD患儿和正常儿童的反应抑制进行探讨，结果显示ADHD患儿存在反应抑制缺陷，且以ADHD-C的损伤最严重[5,10-12]。而冲突控制(conflict inhibition)则是一种认知层面的抑制控制能力。冲突控制受损导致个体注意力维持困难，需要花更多的时间来做出思考的努力，最终在完成任务时消耗更多的时间[13]。Houghtonl等人[14]采用冲突控制范式Stroop任务对ADHD患儿及正常儿童进行研究，结果表明ADHD-C在任务中的表现与正常对照组差异显著。然而另一些研究却得出不一致的结论[15,16]。对比既往研究发现，对ADHD患儿抑制控制的研究中并未将反应抑制和冲突控制进行区分，核心症状与反应抑制和冲突控制的关系尚不清楚。
应激反应是对侵扰机体平衡的情境或事件所作出的生理和心理反应[17]，识别应激反应对抑制控制的影响有助于促进积极的行为抑制和认知冲突调整[18]。Roos等人[19]的研究表明，应激反应能促进抑制控制能力，增强个体在抑制控制任务中的表现。但在另一项有关应激反应对反应抑制影响的功能核磁共振研究中发现，应激反应会降低反应抑制能力，并随年龄增长显著加重。这表明发育中的大脑可能更容易受到应激的认知和神经生物学影响[20]。King等人[21]发现低皮质醇浓度与ADHD临床症状的持续存在有关。有研究者认为这可能是抑制控制受损的标志[22]。已有研究证实皮质醇的浓度可以很好地反映个体的应激反应性[23]。然而对于ADHD患儿，皮质醇浓度对抑制控制的影响则需要进一步验证。因此，本研究将采用生态有效的方式检测ADHD患儿的皮质醇觉醒反应来探究不同皮质醇浓度对ADHD患儿抑制控制能力的影响。

1 对象与方法

1.1 被试
被试来源于2022年1月—10月在宁夏医科大学总医院心理卫生中心门诊就诊的患儿。纳入标准：⑴符合美国精神障碍诊断与统计手册第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental DisordersFifth Edition,DSM-V)中的ADHD诊断标准[24]，由2名副主任及以上职称的精神专科医生进行诊断；⑵年龄7～9岁；⑶中国韦氏儿童智力量表[25]测评总智商>70分；⑷入组前6个月未服用过任何精神科药物。排除标准：⑴合并严重的躯体疾病；⑵合并精神发育迟滞、孤独谱系障碍等各种发育障碍；⑶合并精神分裂症、双相情感障碍等严重的精神疾病。所有被试的视力或矫正视力在正常范围，无色盲或者色弱，均为右利手，具有良好的合作性。经过严格筛选后共入组98例ADHD儿童（其中ADHD-I 30例，ADHD-HI 24例，ADHD-C 44例）。平均年龄8.12±0.51岁，男童79例(80.6%)，女童19例(19.4%)，平均智商为112.35±12.74，平均BMI为19.81±3.06。
本研究经宁夏医科大学总医院伦理委员会批准，且在得到被试的口头同意及监护人签署知情同意书后进行。
1.2 研究工具
1.2.1 唾液皮质醇测量
被试在早上醒来后的0、30、45、60 min分别采集唾液样本，并将唾液收集于5ml的标本管里。被试采样前一晚不能熬夜，晨起空腹、不刷牙，并记录采集时间。然后将样本（0℃）冷藏，在最后一次采集结束后24h内将所有唾液样本-80℃低温保存。随后采用高灵敏度酶免疫分析试剂盒(ELISA)对皮质醇进行检测(上海江莱生物科技有限公司)，灵敏度下限为<0.007μg/d L。采用曲线下面积(area under curve,AUC)计算皮质醇觉醒反应(CAR)[26]。
1.2.2 抑制控制能力的评估
Go/No Go任务：采用人机对话方式，任务中要求被试对电脑正中央呈现的英文字母做出正确反应。在Go条件下，随机出现13个字母，不包括字母V，如果被试看到一个字母，就按下键做出反应；在No Go条件下，依然是随机出现13个字母，其中字母V 7个，其他字母6个。当看到字母V时，不要按键，不是V的其他字母，则按键做出反应。计算机记录被试No Go正确率、No Go反应时间、正确Go反应时间，评估被试的反应抑制能力。
Stroop色词干扰测验(Stroop Color and Word Test,SCWT):采用人机对话方式。(1)字任务：阅读用黑墨水写着色名为红、绿、黄、蓝的字意；(2)颜色任务：命名用彩色墨水涂满红、绿、黄、蓝四种颜色的圆形；(3)颜色字任务：使字和墨水颜色不匹配(例如“蓝”字用红色墨水涂满，正确的反应是点击“红色”的颜色按钮)。每个任务都会根据完成的项目的数量得出一个分数(颜色、字和颜色字)。以字色不一致条件正确数和字色不一致条件耗时来反映ADHD患儿的抑制控制能力。
1.3 数据分析
应用SPSS 26.0进行数据分析，采用独立样本t检验、一般线性模型及简单效应分析对数据进行处理。取双侧概率检验，P值<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同临床亚型ADHD患儿在抑制控制任务中的表现
采用单因素方差分析，结果显示：在Go/No Go任务中，三种ADHD亚型之间在NoGo正确率、正确Go反应时以及No Go错误反应时上存在组间差异(P<0.001)。其中ADHD-HI组的No Go任务正确率显著低于ADHD-I组和ADHD-C组(P<0.01),ADHD-I组和ADHD-C组差异无显著性(P>0.05);ADHD-C组的Go任务正确反应时显著高于ADHD-HI组和AD-HD-I组(P<0.001),ADHD-HI组和ADHD-C组差异无显著性(P>0.05);ADHD-I组的No Go任务错误反应时显著低于ADHD-HI组和ADHD-C组(P<0.001),ADHD-C组的No Go任务错误反应显著低于ADHD-HI组(P<0.001)。在Stroop任务中，三种AD-HD亚型在色字不一致正确数上无明显差异(P>0.05)；三组在色字不一致反应时上存在组间差异(P<0.05)，其中ADHD-C组的色字不一致反应时显著高于ADHD-HI组和ADHD-I组(P<0.05),ADHD-HI组和ADHD-I组无显著差异(P>0.05)。详见表1。
2.2 不同皮质醇浓度的ADHD患儿在抑制控制任务中的表现
根据觉醒后4个时间点的唾液皮质醇浓度计算出的AUC值(均值，标准差)，将98名被试由低至高排序后，分为低皮质醇浓度组（前50%）和高皮质醇浓度组（后50%），并进行差异性分析。在Go/No Go任务中，低皮质醇浓度组患儿的No Go任务正确率显著低于高皮质醇浓度组(P<0.001)；两组在正确Go反应时和No Go错误反应时上无显著差异(P>0.05)。在Stroop任务中，低皮质醇浓度组患儿的色字不一致任务中的反应时间显著高于高皮质醇浓度组(P<0.001)；两组在色字不一致任务中的正确数上无显著差异(P>0.05)。见表2。表1 不同临床亚型ADHD患儿在抑制控制任务中得分比较（M±SD)表2 不同皮质醇浓度ADHD患儿在抑制控制任务中的得分比较（M±SD)
2.3 不同皮质醇浓度和临床亚型对ADHD患儿抑制控制任务表现的影响
以ADHD亚型和皮质醇浓度水平作为自变量，对No Go正确率进行两因素方差分析。结果显示：皮质醇浓度(F=22.01,ηp2=0.18,P<0.001)和ADHD亚型(F=43.12,ηp2=0.51,P<0.001)的主效应显著，二者的交互效应显著(F=15.71,ηp2=0.27,P<0.001)。进一步简单效应分析显示，仅低皮质醇浓度组存在临床亚型差异，ADHD-HI组No Go任务正确率显著低于ADHD-C组和ADHD-I组(P<0.01)。
正确Go反应时上，亚型和皮质醇浓度水平两因素方差分析结果显示，皮质醇浓度(F=6.82,ηp2=0.07,P<0.05)和ADHD亚型(F=43.29,ηP2=0.51,P<0.01)的主效应显著，二者的交互效应不显著(F=1.75,ηp2=0.04,P>0.05)。
错误No Go反应时上，亚型和皮质醇浓度水平两因素方差分析结果显示，皮质醇浓度(F=14.73,ηp2=0.15,P<0.001)和ADHD亚型(F=24.22,ηp2=0.37,P<0.001)的主效应显著，二者的交互效应显著(F=9.92,ηp2=0.19,P<0.001)。进一步简单效应分析显示，仅低皮质醇浓度组存在临床亚型差异，ADHD-C组患儿在No Go任务错误反应时上显著低于ADHD-I组和ADHD-HI组(P<0.001)。
色字不一致正确数上，亚型和皮质醇浓度水平两因素方差分析结果显示，皮质醇浓度(F=0.08,ηp2=0.001,P>0.05)和ADHD亚型的主效应无统计学意义(F=0.18,ηp2=0.04,P>0.05)。二者的交互效应不显著(F=0.23,ηp2=0.006,P>0.05)。
字色不一致时间上，亚型和皮质醇浓度水平两因素方差分析结果显示，皮质醇浓度(F=60.30,ηp2=0.42,P<0.001)和ADHD亚型(F=8.48,ηp2=0.17,P<0.001)的主效应显著，二者的交互效应显著(F=19.01,ηp2=0.31,P<0.001)。进一步简单效应分析显示，仅低皮质醇浓度组存在临床亚型差异，ADHD-HI组患儿在字色不一致时间上显著低于ADHD-I组和ADHD-C组(P<0.001)。详见表3。表3 不同皮质醇浓度和临床亚型对ADHD患儿抑制控制任务表现影响的一般线性模型分析
注：高浓度组：高唾液皮质醇浓度组，低浓度组：低唾液皮质醇浓度组。*表示P<0.05.**表示P<0.001。

3 讨论

本文发现不同亚型的ADHD患儿抑制控制能力存在差异。在反应抑制任务中ADHD-HI和ADHD-C的正确率较ADHD-I更低，而在冲突控制任务中仅ADHD-C在任务中反应时间更长，即认知控制能力更差。这与王勇慧等人[11]的研究一致，发现AD-HD-C患儿的抑制控制缺陷比ADHD-I更严重。多数研究认为，ADHD-C在临床症状、学业及认知功能等方面的损害最严重,因此也代表了最常见的ADHD临床类型，在抑制控制任务中的缺陷也是最显著的。本研究结果与Huang-Pollock等人[7]的研究不一致，一个可能的原因是他们使用的是停止信号任务(SST)来测试患儿的任务表现水平，不同的测量工具可能导致结果的偏差。因此未来的研究需要采用不同的任务进一步探索不同亚型ADHD患儿抑制控制功能的差异。
此外，本文还发现低皮质醇浓度组的ADHD患儿在抑制控制任务中的表现较高皮质醇浓度组更差，具体表现为反应抑制任务中更低的正确率，冲突控制任务中更长的任务反应时间。根据Gray提出的有关ADHD不活跃的行为抑制系统(BIS)假说[27]，认为行为抑制系统功能障碍可能导致皮质醇觉醒水平的不足，失去了对惩罚和冲突的敏感性从而不能做出与目标导向相一致的行为调整。这种损伤最终导致了ADHD的多动冲动的行为表现，以及工作记忆、视觉及言语的内化、情绪的自我调节等方面的神经认知障碍[28]。本文在此基础上进一步探究了不同皮质醇浓度和临床亚型对抑制控制任务表现的影响。ADHD-HI和ADHD-C仅在低皮质醇浓度的条件下抑制控制任务表现更差。这一发现验证了AD-HD关于BIS的假说，认为低的皮质醇浓度是BIS不活跃的结果。该系统功能障碍导致抑制控制能力缺陷，而这种结果可能是具有多动冲动行为表现(AD-HD-HI和ADHD-C)的临床亚型所特有的[4,29]。有关ADHD的神经影像学研究也支持这一假设。有研究指出具有多动冲动行为表现(ADHD-HI和ADHD-C)的ADHD患儿是额叶-纹状体环路的原发性功能紊乱，而注意力缺陷为主型(ADHD-I)则是额叶-顶叶环路受到干扰，因此认为不同亚型的ADHD患儿具有不同的认知和行为特征以及不同的潜在神经生物学机制[30]。ADHD-I可能是一种独立于其他两个临床亚型的临床病症，其本身就可以区分其他亚型[31]，这也需要今后的研究进行支持和论证。

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