亚叶酸治疗自闭症之二独家报道：支持FDA推荐亚叶酸治疗自闭症的23项研究

译者的话

脑叶酸缺乏症（Cerebral Folate Deficiency， CFD）是一种罕见的遗产病。由于叶酸受体蛋白的基因突变，导致血液中的叶酸无法进入大脑，造成个体在发育、语言、运动、癫痫、行为等方面的异常。叶酸无法通过脑血屏障，而亚叶酸可以，因此，补充亚叶酸就成了治疗CFD的方法。

适应症范围扩展到对CFD的治疗

2025年9月22日， 美国食品与药品监督局（FDA）宣布，要求葛兰素史克（GSK）将其商品名为Wellcovorin的亚叶酸产品的适应症范围扩展到对CFD的治疗。

由于CFD的症状和自闭症的特质有共同之处，再加上特朗普的卫生部长小罗伯特肯尼迪的加持，造成了一种印象，亚叶酸可能治疗自闭症。

我们翻译两篇The Transmitter网站的报道（这是第二篇），希望给大家提供一个整体的概念，帮助家长作出决策，也鼓励相关学者去做这方面的临床研究。

这些研究共包含 46 名受试者，其中大多数是因叶酸转运蛋白基因变异而患上脑叶酸缺乏症的幼儿。

亚叶酸新的适应症：治疗CFD的自闭症特质

聚焦叶酸：这 23 项研究表明，亚叶酸（leucovorin）治疗对某一特定人群确实有益——也就是那些 叶酸受体 α（FOLR1）基因突变 而导致的 脑叶酸缺乏症（cerebral folate deficiency, CFD） 患者。

2025年9月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）在白宫新闻发布会上宣布，将扩大亚叶酸（leucovorin）的适用症范围，将其定义为“有希望的自闭症治疗方法”。这一宣布是基于对 23 篇论文的分析。The Transmitter获得了这 23 项研究的名单——这些研究总共调查了 46 名脑叶酸缺乏症（CFD）患者。CFD 是一种罕见的神经系统疾病，其特征包括发育迟缓、类自闭症特质以及癫痫。

FDA 药物评估与研究中心主任 George Tidmarsh 在接受 The Transmitter 的独家采访时披露，Nicole Kleinstreur是美国国立卫生研究院（NIH）项目协调、规划与战略计划的代理副主任，他会见了一些专家和自闭症人士，整理出包含十几种可能的药物清单。这些药物被一些医生作为“非适应症处方”用于改善自闭症特质。 Tidmarsh 说，“亚叶酸在这个名单上排名靠前。” 所以，FDA就推荐了亚叶酸。

在此基础上，Tidmarsh 和他的团队深入查阅了相关文献，挑选了 23 项研究。这些研究表明，亚叶酸（leucovorin）对一个特定群体有效：即那些因叶酸受体 α（FOLR1）基因变异而导致脑脊液叶酸缺乏（CFD）的个体。亚叶酸治疗可恢复他们脑脊液中叶酸的正常水平，减少癫痫发作次数，并提高沟通与社交交流能力。

阿尔伯特•爱因斯坦医学院医学、肿瘤学和分子药理学退休教授I. David Goldman 认为，“在叶酸受体相关的脑叶酸运输缺陷的临床治疗中，亚叶酸效果显著，这是FDA 决定推广亚叶酸的原因。” FDA 已经直接给一个商品名为Wellcovorin的亚叶酸重新注册，扩大适应症范围，用于治疗患有 CFD 人群的相关自闭症特质。

译注：据Stat10月15日报道，首席运营官Emma Walmsley表示，GSK修改Wellcovorin的适应症范围完全是FDA的要求：https://www.statnews.com/2025/10/15/gsk-leucovorin-autism-treatment-walmsley/。

但是Tidmarsh 表示，FDA 对亚叶酸的重新标注仅限于遗传性CFD，“我们并不是要批准亚叶酸用于所有有自闭症诊断的个体。”

但是，加州大学洛杉矶分校（UCLA）儿科主任 Shafali Jeste 预计，“这将引发抢购这种药物的狂潮。” Jeste 和其他几位自闭症研究者此前曾告诉 The Transmitter，几乎没有证据表明亚叶酸对自闭症个体有益。

Joseph Buxbaum是Mount Sinai的 Icahn 医学院 Seaver 自闭症中心主任、精神病学/遗传学/基因组科学与神经科学教授。他认为，FDA推荐使用亚叶酸治疗自闭症，是基于一个尚未被证实的假设：部分CFD和自闭症可能由于叶酸受体被自身抗体攻击，导致叶酸缺乏引起的。而自身抗体研究的一个主要推手是Rossignol 医疗中心的小儿神经科医生和研究者，Richard Frye。

Jeste 指出，这是基于“也许、差不多的猜测”。这个猜测就是，“也许其他自闭症个体，同样带有自身抗体，他们的（叶酸缺乏）情况更轻一些。亚叶酸对他们也许同样有效果。但这种 ‘也许有效’ 从未被验证或研究过。”

在《联邦公报》的通知中，FDA 声明，新的适应症标签将会注明，亚叶酸只适用于自身免疫形式的脑叶酸缺乏症（CFD），其症状与自闭症的特质相似。同时也会明确指出，这需要更多数据支持。Tidmarsh承认，“我们认为，现有数据还不足以令人信服地证明亚叶酸对更大的自闭症群体有效。我们是非常谨慎的——即使有一些证据，我们也没有采纳，因为我们不希望人们误以为这是一种针对所有自闭症的治疗方法。”

亚叶酸治疗的扩大化：治疗自闭症

根据 2024 年的一篇综述，与FOLR1相关的脑叶酸缺乏症（CFD）是一种极其罕见的遗传性疾病。FOLR1 基因编码了将叶酸从脉络丛转运到脑脊液的主转运子蛋白，该基因的变异会损害转运功能，降低大脑中的叶酸含量，而叶酸对发育至关重要。在叶酸不足的情况下， CFD患者表现出早期发育迟缓，特别是认知和语言方面。

Goldman 表示，在过去20年，亚叶酸（leucovorin）一直是治疗 CFD 的标准方案。在FDA挑选的 23 项研究中，共有46名患者（大多为幼儿），Tidmarsh 称：“其中85%的人症状有改善，这些症状中许多属于自闭症特质。”

FDA在其新闻稿中指出，根据此次分析，FDA “确定现有信息支持亚叶酸钙能够帮助CFD 患者，特别是该特定人群表现出的‘自闭症特质’”。

目前，亚叶酸（Leucovorin）已被批准用于治疗贫血、结直肠癌，以及缓解大剂量化疗的副作用。但这 23 份病例研究显示，该药物也能帮助患有遗传性脑叶酸缺乏症（CFD）的患者。Tidmarsh 表示，FDA最近出台了一份“ 寻找罕见病治疗方案” 的提议，亚叶酸治疗自闭症就是提议中的一个实例：“对于机制非常明确、并且实际中有良好疗效的罕见病治疗方案，我们愿意承认这些数据是真实的。”

波士顿大学自闭症研究卓越中心主任Helen Tager-Flusberg认为，这次重新标注将亚叶酸正式用于这些患者的治疗，可能提高人们对CFD患者的关注。但她更担心这样的治疗可能会被扩大到所有自闭症个体身上。

有研究指出，脑叶酸缺乏症（CFD）及其类自闭症的临床特质，可能由于叶酸受体的自身抗体，从而导致叶酸缺乏。但 Buxbaum 认为，这一假说的科学基础非常薄弱，这方面的研究没有对照实验、结果不能重复。他补充说，“把 CFD 重新解释为所谓的‘自身免疫性 CFD’，在医学界并没有正式的共识，那是一个人为杜撰出来的概念。”

Jeste 担心，通过重新标注，FDA可能事实上打开了将亚叶酸（leucovorin）应用到更大群体（包括自闭症个体）的大门。 她表示“我认为，把规模小、设计欠佳的研究结果这样泛化，是非常有问题的。”

有些人甚至公开暗示，亚叶酸可能用于所有自闭症个体。美国卫生与公众服务部（HHS）在 9 月 22 日的一份新闻稿中写道：“这一改变就是批准亚叶酸用于自闭症谱系障碍（ASD）儿童的治疗。治疗过程中，如果儿童在语言、社交或适应能力方面能够不断改善，则可以继续使用。” 新闻稿还补充说：“也许有前景，但需要注意的是，亚叶酸并不是 ASD 的治愈方法，可能只有助于改善部分 ASD 儿童语言障碍。”

在 9 月 22 日的新闻发布会上，FDA 局长 Marty Makary 表示：“越来越多的证据表明，一些自闭症儿童的大脑中存在叶酸缺乏的问题——而这可以用亚叶酸（leucovorin）进行治疗。”

Jeste 则表达了自己的担心，未来肯定会有更多患者和家庭要求使用亚叶酸，这可能造成该药物供应短缺，而真正需要该药的其他患者则得不到。同时，亚叶酸还可能带来胃肠道不适等副作用。 所以，“不管是否写在适应症标签上，它都会被‘超适应症’使用，这将成为家庭的一种不幸负担。”