以孤独症为代表的神经发育性疾病，困扰着无数家庭，长期以来“无药可用”的困境，让患者家庭背负着沉重的身心与经济压力。日前，国际权威学术期刊《自然》在线发表一项重磅成果，为这类疾病的基因治疗带来突破性进展。
这项研究由上海交通大学医学院附属新华医院李斐教授、杨侃副研究员团队，联合多所科研机构团队通力合作完成，不仅验证了脑内精准基因编辑的可行性，更让全球神经发育疾病患者家庭看到了治疗曙光。
研究聚焦的Snijders Blok–Campeau综合征（SNIBCPS），是一种典型的神经发育性疾病，其“罪魁祸首”已被明确——CHD3基因的突变，这一基因的异常会导致儿童神经发育发育障碍，患者出现孤独症特征、全面发育迟缓、语言障碍、智力障碍及肌张力低下等一系列问题，给患者成长和家庭生活带来极大挑战。长期以来，由于病因复杂、靶向困难，该病始终缺乏针对性治疗方法。
针对临床中已明确的CHD3-R1025W热点高频突变，研究团队首先构建了人源化的突变小鼠模型。这些小鼠完美复刻了患者的核心症状，出现了社交回避、重复刻板动作、认知迟钝、发声异常以及运动不协调等行为异常，为后续治疗研究搭建了精准的“疾病模拟平台”。
研究团队构建人源化的突变小鼠模型
要从根源解决问题，关键在于精准修复出错的基因位点。研究团队创新性设计了一款新型腺嘌呤碱基编辑器TeABE，它如同一位精密“工匠”，能精准识别并修复突变的基因位点，整个过程不会破坏DNA整体结构，大幅降低了基因编辑的风险。研究团队还筛选出编辑效率最高、误改风险最低的组合，为精准治疗提供了保障。
通过尾静脉注射，研究团队将这款“基因编辑器”送入突变小鼠体内，结果令人振奋：编辑器成功抵达小鼠多个脑区，实现精准靶向修复，且几乎不影响周围正常基因。随着相关蛋白水平恢复，小鼠的行为异常明显改善，不仅能主动与同类互动、清晰分辨物体，学习记忆和运动能力也恢复正常，肌张力显著增强。
为了确保这款“基因编辑器”的安全性，研究团队通过GUIDE-seq技术在全基因组范围内“排查”可能的脱靶位点。结果显示，在人类细胞中潜在的脱靶位点编辑率均低于1%，在小鼠脑中这一数值更低，几乎可以忽略不计。
成功检测到明确的碱基编辑活性
为推动技术走向临床，研究团队在非人灵长类（猕猴）模型中开展实验，结果显示，编辑器在猕猴脑内高效表达并完成拼接，成功检测到明确的碱基编辑活性。这一成果不仅证明了该技术具备跨物种应用的可行性，更为后续临床试验积累了充足的前期数据。
从动物模型到人类临床仍有长路要走，目前研究团队已在规划下一步实验，持续优化技术，力争让基因治疗惠及更多患者。
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