明明是一位五岁的自闭症患儿，在儿科诊室里，他专注地旋转玩具车的轮子，对周围的人和事毫无反应。他的妈妈无奈地告诉我：“他几乎不与其他小朋友交流，即使说话，也很少直视对方。”
这样的场景在我们中心的患儿中比较常见。 社交障碍是这些孩子最核心的症状之一。临床研究发现，自闭症患者存在线粒体代谢紊乱问题。然而，具体的影响机制还不清楚， 科学界对自闭症的神经机制了解有限，治疗手段也极为匮乏。
空军军医大学的学者团队在Cell
Metabolism 发表了一项研究
《MetabolismMitochondrial dysfunction reveals
H2S-mediated synaptic sulfhydration as a potential mechanism for
autism-associated social
defects》（线粒体功能障碍揭示H2S介导的突触巯基化是自闭症相关社交缺陷的潜在机制）可能为解开自闭症社交缺陷之谜提供了关键线索。
临床研究中发现了多种线粒体紊乱。然而，神经元代谢如何导致与自闭症相关的表型尚不清楚。
在这项研究中，我们专注于前扣带回皮层（ACC），报告了硫化氢（H2S）升高是Shank3b−/−和Fmr1−/y神经元线粒体功能障碍的共同结果。ACC中胱硫醚β合成酶过表达会损害野生型小鼠的突触传递和社会功能，而其敲低则有效挽救了两种自闭症小鼠模型中的突触和社会缺陷。在Shank3b−/−ACC中观察到突触蛋白硫化显著变化，mGluR5的过度硫化在两种模型中均得到验证。
研究主要内容：
01 线粒体异常：自闭症研究的新焦点
近年来，科学家们注意到一个现象：许多自闭症患者存在线粒体功能异常。线粒体作为细胞的“能量工厂”，负责产生生命活动所需的能量。当线粒体工作效率下降，细胞就会面临能量危机。
研究人员首先在小鼠中诱导出线粒体缺陷，结果观察到这些小鼠表现出明显的社交障碍，与人类自闭症患者的社交缺陷极为相似。这证实了线粒体功能障碍与社交缺陷之间的因果关系。
02 核心发现：从能量危机到“废气”积累
随着研究深入，科学家们发现了一个出乎意料的现象：当线粒体功能受损时，细胞内的硫化氢水平显著升高。
硫化氢是一种带有臭鸡蛋味的气体，在人体内由特定酶催化产生。正常情况下，线粒体中的一种关键酶——硫醌氧化还原酶——能够有效清除这种气体，防止其在细胞内积累。
研究人员打了个比方：如果线粒体是一个高效运转的工厂，那么硫化氢就像是生产过程中产生的“废气”。正常情况下，工厂有自己的废气处理系统。
但当线粒体功能出现障碍时，这套“废气处理系统”首先瘫痪，导致硫化氢在细胞内大量积聚。
03 机制揭秘：社交障碍的分子基础
高浓度的硫化氢并没有就此止步。研究发现，这些过量的硫化氢开始攻击大脑神经元中的突触蛋白质，通过一种称为“巯基化”的化学修饰，改变这些蛋白质的结构和功能。
突触是神经元之间传递信息的关键连接点，可以理解为大脑内信息传递的“桥梁”。当突触蛋白质被异常修饰，这些“桥梁”的结构和功能就会受损，导致神经信号传递紊乱。
研究人员发现，硫化氢特别容易攻击一种名为“突触后密度蛋白-95”的关键突触蛋白，这种蛋白在维持突触结构和功能中起着至关重要的作用。团队通过精细的实验证明，正是这种对突触蛋白的异常修饰，直接导致了社交行为缺陷的出现。
总结，本研究主要核心成果
1、线粒体功能障碍揭示了Shank3b−/−和Fmr1−/y ACC中H2S升高；
2、调节ACC中的H2S足以诱导或减轻社会缺陷；
3、mGluR5巯基化干扰突触功能；
4、含硫氨基酸限制改善了人类自闭症模型中的突触缺陷。
总之，研究者通过消除mGluR5硫化部分缓解了两种品系的社会缺陷。此外，限制含硫氨基酸改善了Shank3b−/−和Fmr1−/y小鼠的社会功能以及相应人类神经元的突触缺陷。研究数据表明，过量的H2S和突触蛋白硫化可能是自闭症相关社会功能障碍潜在的机制。这种机制的阐明为治疗干预提供了精准靶点，
为未来自闭症药物治疗的开发指明了方向。
参考文献：
Xian, Panpan et
al.Mitochondrial dysfunction reveals H2S-mediated synaptic sulfhydration
as a potential mechanism for autism-associated social defects.Cell
Metabolism.
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