王娟团队发表：儿童生命早期肠道菌群与免疫系统的共同发育

近日，王娟博士团队在《生理科学进展》杂志上发表综述文章《儿童生命早期肠道菌群与免疫系统的共同发育》。该综述通过解析儿童生命早期肠道菌群四阶段发育规律与肠-免疫轴双向调控机制，阐述了儿童生命早期肠道菌群与免疫系统双向调控、同步演进的协同发育规律及对儿童终身健康的重要意义。

一、背景介绍

生命早期主要指从母亲妊娠开始至孩子满 3 岁的这段时间，这一时期是个体实现长期健康发展的关键时期。肠道菌群与免疫系统从生命早期就已形成双向调控、同步演进的关系：

一方面，肠道菌群通过分泌代谢产物、调节免疫细胞分化等途径，为免疫系统的正常发育和功能成熟提供了至关重要的“训练信号”；

另一方面，没有发育完善的免疫系统，就无法塑造和维持健康、稳定的肠道菌群。两者从出生开始就同步演进，贯穿生命早期关键阶段。

本综述聚焦儿童生命早期肠道菌群与免疫系统的协同发育规律，解析“肠-免疫轴”介导的双向调控机制，以期为后续研究提供理论框架，为儿童早期健康干预及相关疾病的防治提供科学依据。

二、生命早期肠道微生态的建立

肠道菌群参与免疫发展的过程可划分为多个关键阶段：产前准备期（胎儿期）、初始定植期（新生儿期）、稳定与多样化期（婴儿至幼儿期）、维持与动态平衡期（3岁及以后）。

1、第一阶段：产前准备期（胎儿期）
免疫系统在胎儿期已启动初步发育，形成各种发育性免疫相关器官以及多种免疫细胞。此外，此阶段胎儿会通过宫内环境接触母体同种抗原、自身抗原及少量微生物抗原，这些抗原可诱导胎儿形成免疫耐受，为孕期存活及出生后适应外界环境、避免异常排斥奠定基础。

传统观点认为子宫是无菌环境，目前尚无明确证据能够证实在胎儿肠道内存在活菌定植。尽管近些年的研究提示胎盘、羊水及胎便中可能存在低丰度细菌相关信号，但这一结论尚未形成学界共识。

不过，有研究发现，孕期母体肠道菌群可通过代谢产物介导及抗体传递调控胎儿免疫系统的早期发育。短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）等母体肠道菌群的代谢产物可通过胎盘屏障的选择性转运机制跨越胎盘，靶向胎儿的免疫细胞及肠神经相关细胞，调控黏膜免疫构建、固有免疫激活及肠神经发育，影响胎儿免疫发育。

此外，母体肠道菌群还会刺激母体产生天然抗体，它们可以通过受体介导的转运进入胎儿的血液循环，为新生儿提供被动免疫保护。

2、第二阶段：初始定植期
1）新生儿肠道菌群及免疫系统发育的特点
新生儿期是肠道菌群初始定植与免疫适配奠基的关键时期，这一时期的肠道菌群主要由大肠杆菌、葡萄球菌等兼性厌氧菌组成，且具有种类少、丰度低、异质性强、波动性大及可塑性高的特点，因此对外部环境变化的适应能力较弱。

新生儿免疫系统在此时期更倾向于产生调节性反应而非炎症反应。在此阶段，适应性免疫尚未成熟，主要依赖母体传递的抗体；同时，肠道黏膜免疫屏障启动建立，各类固有免疫细胞开始发挥作用，且肠道菌群组成直接影响免疫细胞活化状态。

2）新生儿肠道菌群对免疫发育的调控
生命早期的微生物暴露是新生儿免疫系统正常成熟的必要条件，这一阶段的免疫系统与微生物群均处于高度可塑状态，二者持续相互作用并逐步趋于稳定，进而塑造个体终身的免疫功能与疾病易感性。

其中，肠道菌群对新生儿免疫发育的调控体现在多个维度：在先天免疫层面，其自身及代谢产物可调节先天免疫细胞表型，增强这类细胞对病原体与有益菌的识别能力，进而避免过度炎症反应；在适应性免疫层面，菌群抗原能够促进淋巴组织发育，调控多种辅助 T 细胞的分化平衡；同时，肠道菌群还可刺激肠道上皮细胞分泌黏液、强化紧密连接，助力肠道屏障功能的建立，为免疫系统的发育营造稳定的肠道微环境。

值得注意的是，过度清洁的生活环境、消毒剂的频繁使用等情况，会大幅减少新生儿生命早期接触微生物的机会，让免疫系统无法得到充分锻炼，最终导致机体在面对外界环境时更易发生过敏反应。

3）影响新生儿肠道菌群及免疫系统发育的因素
新生儿肠道菌群的初始建立与动态发育，是塑造其早期免疫功能、代谢健康乃至远期疾病易感性的核心环节，这一过程受到多种外在因素的调控。

分娩方式对新生儿菌群具有显著影响：顺产新生儿的菌群与母亲生殖道菌群接近，剖宫产新生儿的菌群则与外界环境相似。在剖宫产时移植母亲生殖道或肠道菌群，能够部分恢复新生儿顺产本应获得的菌群。

喂养方式也是影响新生儿肠道菌群的重要因素：研究表明，母乳喂养通过提供益生元、抗体及免疫细胞，塑造新生儿肠道菌群并促进免疫耐受，其效果与配方奶喂养存在显著差异。

抗生素同样是影响新生儿肠道菌群的重要因素：一项为期3年的追踪研究表明，新生儿脆弱的初始肠道菌群会因抗生素的使用而受到显著扰动，微生态平衡被直接打破，影响肠道菌群的初始建立。

有趣的是，接触家养宠物能增加新生儿接触的微生物种类，促进肠道菌群的多样化，从而帮助孩子调节免疫系统、降低过敏风险，并可能改善代谢功能、降低肥胖风险。

3、第三阶段：稳定与多样化期（婴儿至幼儿期）
辅食添加驱动婴儿肠道菌群迅速多样化，菌群构成从以兼性厌氧菌为主逐步转变为以双歧杆菌、拟杆菌和梭状芽孢杆菌等能分解复杂碳水化合物的厌氧菌主导，组成与结构逐渐趋于稳定并向成人菌群特征靠拢，这一时期被视为菌群定型的关键窗口期。

与此同时，婴儿免疫系统同步进入成熟阶段：免疫耐受机制的完全建立让免疫系统能精准区分无害物质与有害病原体，而适应性免疫的快速成熟则形成了 T 细胞亚群平衡并大幅提升了各类 B 细胞产生的特异性抗体的水平，最终确立免疫系统的基本 “设定点” 并影响远期健康。

此阶段婴儿肠道菌群与免疫功能的相互作用愈发复杂。例如，菌群代谢产生的 SCFAs 在其中扮演着核心调控角色：SCFAs 一方面通过激活 G 蛋白偶联受体，促进 Tregs 分化并调控 ILC3 活性，另一方面通过抑制 HDAC 来调节免疫相关基因表达，以此精准把控免疫反应的强度与方向。此外，SCFAs 还能调控调节性 B 细胞、树突状细胞等功能，并强化肠道上皮屏障，有效减少免疫紊乱的发生。

婴儿期肠道菌群组成与过敏风险密切相关：有研究发现，菌群多样性低、双歧杆菌丰度不足而肠杆菌科丰度偏高的婴儿，过敏发生风险显著升高。此外，菌群对免疫耐受存在直接调控作用：双歧杆菌可通过产生ILA等代谢产物，诱导肠道免疫耐受并减少炎症反应。

4、第四阶段：维持与动态平衡期（成年期）
在3岁左右，儿童的肠道菌群和免疫系统进入稳定期并形成可随外部因素动态调整的共生稳态，二者共同构筑人体抵御疾病的核心防线。

肠道菌群结构在此阶段已趋于稳定，多样性高且个体差异显著，组成接近成人。厚壁菌门和拟杆菌门成为优势菌群，双歧杆菌等益生菌虽丰度下降但特定菌株稳定定植，与原籍菌共同构建起共生网络，有效抑制致病菌的增殖。

而免疫系统也进入稳定发育期，固有免疫与适应性免疫协同机制成型，共同构建抗感染防线。其成熟标志主要体现在三方面：

一是免疫细胞构成稳定，淋巴细胞占比逐步向成人标准靠拢，T、B 细胞亚群比例均衡，Tregs可正常分泌抗炎因子调控炎症；

二是免疫球蛋白分泌趋于稳态，IgM、IgG逐步接近成人水平，sIgA分泌量显著提升，强化黏膜屏障功能；

三是黏膜免疫功能完备，肠道相关淋巴组织发育成熟，M细胞能高效转运抗原启动免疫应答。

此时，肠道菌群与免疫系统的相互作用愈发精细复杂，二者构建起共生平衡关系。免疫系统通过持续监测调控菌群，防止其侵入组织或过度增殖；菌群则持续传递免疫调节信号，维持免疫系统的反应活性与稳态。需强调的是，此阶段肠道菌群的稳定性对儿童长期免疫健康至关重要，早期菌群扰动会增加后续免疫相关疾病风险，且该阶段菌群组成也与肥胖等代谢健康问题密切相关。

三、肠道菌群与免疫功能的双向协同机制

1、肠道菌群对免疫功能的调控
一方面，肠道菌群通过产生SCFAs、色氨酸、胆汁酸等多种代谢物，借助不同信号通路与分子机制调控免疫细胞的分化与功能，进而维持机体免疫耐受与炎症平衡。另一方面，肠道菌群也可以通过表面的微生物相关分子模式与免疫细胞表面的模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）互作调控免疫反应，并强化肠道屏障功能。

2、免疫系统对肠道菌群的塑造
免疫系统同样也可以反向塑造肠道菌群。在固有免疫中，ILC3可通过分泌IL-22和IL-17双向调控肠道菌群稳态与定植环境。
IL-22通过激活JAK-STAT信号通路促进抗菌肽生成，并调控肠道菌群代谢增强短链脂肪酸合成，从而抑制病原菌生长并强化肠道屏障功能。
IL-17则激活炎症信号通路招募中性粒细胞重塑肠道环境，同时靶向肠上皮细胞增殖修复通路优化菌群定植微环境，间接维持菌群平衡。

在适应性免疫中，免疫细胞可通过不同机制协同塑造肠道菌群稳态。
首先，Tregs可通过分泌细胞因子、上调免疫检查点分子等间接机制参与菌群稳态调控。其次，Th17细胞可通过IL-17、IL-22增强肠道屏障抵御病原体。最后，B细胞产生的sIgA通过选择性阻断致病菌黏附、与黏蛋白协同包裹排出异常菌群，可以间接促进有益菌占据生态优势。

3、肠道菌群与免疫功能的双向调节网络
在儿童生命早期，肠道菌群与免疫系统之间形成了复杂的双向调节网络并共同构成“肠-免疫轴”，这一网络通过多种精细的分子机制实现相互塑造与共同成熟，其平衡对于早期免疫发育至关重要。

生命早期定植的共生菌群是免疫系统正常发育的关键，主要通过PRRs介导的直接信号传导与菌群代谢产物介导的间接调控两个核心路径调控免疫发育。

PRRs介导的直接信号传导主要通过微生物相关分子模式等菌群自身成分与宿主免疫细胞表面的PRRs结合，为免疫细胞提供持续、低水平的刺激，这一过程不仅训练先天免疫系统有效区分病原体与共生菌，更指导适应性免疫系统的建立。

而代谢产物介导的间接调控则通过菌群代谢产生的特异性物质发挥作用，如SCFAs可通过抑制HDAC或激活GPR促进Tregs的分化与功能强化，维持肠道免疫耐受、抑制过度炎症；而ILA等色氨酸衍生物可作为配体激活芳香烃受体信号通路，调控免疫细胞功能、维持免疫稳态。

此外，PRRs 信号与代谢产物调控还可以共同激活免疫细胞分泌IL-22，从而调控肠道上皮细胞通过表达紧密连接蛋白、分泌抗菌肽及加速干细胞修复等机制，强化肠道上皮屏障的完整性。

反过来，发育中的免疫系统主动塑造着菌群的组成与空间分布。免疫细胞分泌的sIgA能特异性地包裹某些细菌，影响其定植和代谢活性而不引起清除。而免疫细胞产生的抗菌肽、细胞因子等可以抑制潜在致病菌的过度生长、促进有益共生菌的稳定定植。这种免疫选择压力，是早期菌群结构趋向平衡与多样性的关键驱动力。

四、关键影响因素、相关疾病及干预策略

1、影响协同发育的关键因素
儿童肠道菌群与免疫功能的协同发育并非“自主进行”，而是受多种外源性因素调控：
1）分娩方式：自然分娩的婴儿通过产道接触母亲的乳酸杆菌、双歧杆菌，菌群定植更早、多样性更高；剖宫产婴儿初始菌群以皮肤来源的葡萄球菌为主，免疫成熟速度较慢。
2）喂养方式：母乳可促进双歧杆菌定植，比配方奶喂养的婴儿更早建立稳定菌群，黏膜免疫更成熟。
3）抗生素使用：广谱抗生素会无差别杀灭有益菌和致病菌，导致双歧杆菌减少、耐药菌增加等菌群紊乱，进而抑制Tregs分化，增加免疫相关疾病风险。
4）饮食结构：添加辅食后，全谷物、蔬菜等膳食纤维摄入不足会减少SCFAs生成，影响免疫平衡；过多高糖、高脂饮食则可能促进致病菌生长，诱发肠道炎症。
5）环境因素：环境、家庭及城市化工业化进程均会影响儿童肠道菌群与免疫发育，并与过敏风险相关。接触自然环境可增加菌群多样性、促进免疫耐受；家庭菌群、宠物、居住条件和生活方式可发挥调控作用；而城市化与工业化则可能降低菌群多样性、削弱免疫耐受。

2、儿童肠道菌群与免疫功能共同发育异常相关疾病
儿童肠道菌群与免疫功能若出现共同发育异常，会引发多类疾病。在过敏性疾病中，特应性皮炎、食物过敏和哮喘较为常见，这类疾病的典型表现是肠道菌群多样性降低、有益菌减少，同时伴随免疫反应增强等免疫异常。

在消化系统疾病方面，功能性便秘、炎症性肠病和坏死性小肠结肠炎等病症，多以肠道菌群多样性下降、有益菌不足为特征，且往往存在肠道免疫微环境改变、肠道屏障功能减弱等问题。在代谢性疾病中，肥胖与代谢综合征、1型及2型糖尿病较为突出，这类疾病常出现肠道菌群结构失衡，还会伴随慢性低度炎症、胰岛素抵抗等代谢与免疫相关异常。

3、基于肠道菌群与免疫功能共同发育的干预策略

基于儿童肠道菌群与免疫功能共同发育的机制，可通过三类核心策略进行干预：
1）益生菌与益生元干预
补充益生菌能够调节肠道菌群组成、增强肠道屏障功能，并激活相关信号通路调控免疫细胞分化，可用于过敏性疾病、消化系统疾病的预防与辅助治疗。而补充益生元则能选择性促进肠道内有益菌生长，其发酵产生的SCFAs等代谢产物可调节肠道pH值、强化肠道屏障功能，进而辅助改善过敏性疾病与消化系统疾病。需注意，二者均应根据个体情况选择适宜类型并控制剂量，以避免腹胀等不适反应。

2）饮食干预
母乳喂养可以为婴儿提供免疫活性成分与母乳低聚糖等益生元，助力菌群与免疫发育。在辅食添加阶段，则需遵循食物多样化、循序渐进引入新食物的原则，保障菌群多样性。此外，针对过敏风险、炎症性疾病等特殊情况，需制定个性化饮食方案，规避过敏食物并增加抗炎成分摄入。

3）菌群移植
菌群移植主要分为粪便菌群移植和特定菌群移植两类。粪便菌群移植可通过调节肠道免疫微环境、强化肠道屏障功能，纠正免疫失衡状态；而特定菌群移植则针对性筛选具有免疫调节功能的菌株组合，精准靶向菌群-免疫失衡靶点，通过调控Tregs分化、抑制过度炎症反应等途径发挥作用。目前该干预需在专业机构开展，未来可进一步探索精准移植、工程化菌群等方向，并重点关注供体筛选、安全性及长期效果评估。

五、小结

儿童生命早期的肠道菌群与免疫功能的协同发育是一个复杂的生理过程，其动态平衡对儿童远期健康结局具有重要影响。

目前，肠道菌群与免疫系统的双向调控机制已逐步明晰：肠道菌群为免疫发育提供精准“训练信号”，免疫系统则能够反向塑造稳定的菌群结构。二者形成的“肠-免疫轴”交互网络已成为解析早期健康调控的重要框架。

在未来，关键代谢产物的靶向调控作用、个性化干预的长期效果评估等方向的探索，将进一步推动早期健康理论向临床实践转化，为筑牢儿童终身健康基础提供更坚实的支撑。

参考文献：
李喜莲,王娟.儿童生命早期肠道菌群与免疫系统的共同发育[J/OL].生理科学进展,