一项最新的研究发现，孤独症谱系障碍（ASD）的遗传学可能受到基因组三维结构中特殊遗传突变的影响。日本理化学研究所（RIKEN）的脑科学中心（CBS）的研究人员分析了个体及其家庭基因组中的突变。
特殊的遗传突变与典型突变在如何影响ASD方面有所不同
研究发现，这种特殊的遗传突变与典型突变在如何影响ASD方面有所不同。由于基因组的三维结构，突变能够影响与ASD相关的邻近基因，这可能解释了为什么即使没有直接与ASD相关的基因突变，ASD也可能发生。
研究使用超过5000个家庭的基因组数据集，是迄今为止全球最大的ASD基因组研究之一，他们研究TADs（基因组的特定三维结构，可以与附近的基因进行互动），并发现在含有已知与ASD相关基因的TADs中，启动子区域的de novo突变（非遗传突变）会增加患者被诊断为ASD的风险。
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要进一步涉及更多的家庭和患者进行研究
这项发现可能对未来的ASD诊断和治疗策略产生影响，提示我们在进行遗传风险评估时，需要超越直接的基因突变，关注包含ASD相关基因的整个TADs。为了更好地理解ASD的遗传根源，需要进一步涉及更多的家庭和患者进行研究。
研究结果显示de novo突变（非遗传突变）在启动子区域的出现会增加患者被诊断为ASD的风险，但只有当这些启动子位于含有已知与ASD相关基因的TADs中时，才会出现这种情况。这是因为它们在同一TAD中，且相邻，这些de novo突变可以影响ASD相关基因的表达。
利用CRISPR/Cas9系统修改了干细胞的DNA
为了验证这一发现，研究人员利用CRISPR/Cas9系统修改了干细胞的DNA，使特定的启动子发生突变。正如他们预期的那样，在同一TAD中的一个启动子的单一基因变化会导致ASD相关基因的改变。此外，由于在突变的干细胞中，与ASD和神经发育相关的多个基因都出现了变化，因此，研究人员将这种现象类比为基因组的“蝴蝶效应”，即单一突变会影响分布在遥远基因组区域的与疾病相关的基因。这一发现可能会激发新的诊断和治疗策略的开发，特别是对于严重的ASD患者。
参考文献：Takumi Nakamura, Junko Ueda, Shota Mizuno, Kurara Honda, An-a Kazuno, Hirona Yamamoto, Tomonori Hara, Atsushi Takata., Topologically associating domains define the impact of de novo promoter variants on autism spectrum disorder risk. Cell Genomics, 2024,100488.
https://doi.org/10.1016/j.xgen.2024.100488.
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